致命癌症的“隐秘弱点”或可催生强效新疗法

小细胞神经内分泌癌可发生在肺、前列腺和卵巢等部位，特点是生长迅猛、早期转移、治疗效果差。其关键特征之一是抑癌基因RB的缺失——正常情况下RB能控制细胞过度增殖，一旦丢失，癌细胞便失控增殖并对多种靶向药产生耐药。本研究发现：RB缺失虽促进癌症发展，却意外使癌细胞产生一个致命弱点——对转录因子蛋白E2F3产生高度依赖。实验证明，当RB已缺失时，再阻断E2F3，癌细胞就会死亡（即‘合成致死’效应）；而健康细胞因有RB保护，不受影响。为深入验证，研究人员首次成功构建了高度模拟人前列腺小细胞癌的实验室模型：将5个关键致癌突变（包括RB和TP53缺失）导入正常人前列腺细胞，培养成类器官，并在小鼠体内长出与人类肿瘤高度相似的肿瘤。利用该模型开展全基因组CRISPR筛选，发现近1400个维持癌细胞存活的关键基因，其中E2F3在肺、前列腺、卵巢等不同来源的小细胞癌中均被证实是共同依赖的核心节点。降低E2F3后，癌细胞停止分裂、无法聚集成团，甚至大量死亡。研究人员进一步发现：抑制DHODH酶（参与DNA原料合成的代谢酶），可间接降低E2F3水平并抑制肿瘤生长。值得注意的是，已有FDA批准的DHODH抑制剂（如来氟米特、特立氟胺）原本用于治疗类风湿关节炎等自身免疫病，有望快速老药新用，绕过漫长的新药研发流程，更快惠及患者。尽管尚处早期研究阶段，该成果首次揭示了这类顽固癌症的共性脆弱点，为设计更安全、更有效的治疗策略开辟了全新路径。