一种新型纳米颗粒可精准递送基因编辑工具至免疫细胞

脂质纳米颗粒（LNPs）作为非病毒递送系统在基因编辑蛋白递送中前景广阔，但蛋白因分子量大、电荷多变及易变性降解等问题，其胞内递送仍具挑战。本研究构建了多步骤筛选平台以优化LNP配方，聚焦体内T细胞靶向递送。

首先，研究团队设计了含486种独特配方的LNP库，通过体外筛选人胚胎肾Ai9细胞，依据基因编辑效率选出高效候选配方。随后在Ai9小鼠中采用集群模式体内筛选，发现一种脾脏靶向LNP配方，该配方能优先靶向T细胞并实现高效基因编辑。

为验证治疗潜力，研究使用该LNP递送核糖核蛋白（RNPs），在脾脏T细胞中成功实现CCR5和PD-1的靶向敲除。CCR5敲除与HIV感染抵抗相关，而PD-1敲除在B16-OVA黑色素瘤模型中显著增强抗肿瘤效果，证实其在癌症免疫治疗中的应用价值。

机器学习驱动的机制研究揭示了LNP蛋白递送的关键设计原则： helper脂质与可电离脂质总占比50%-80%、不饱和脂尾、阳离子helper脂质及较低脂蛋白比有助于提升效率。此外，该平台还能有效递送Cre重组酶，显示其对不同蛋白 cargo的适应性。

综上，该研究通过系统优化LNP配方，首次实现脾脏T细胞靶向的基因编辑蛋白递送，为HIV抵抗、癌症免疫治疗等体内基因编辑疗法提供了新工具和设计思路。