新药有望在记忆力下降前阻止阿尔茨海默病

在一项新研究中，美国西北大学的科学家发现了一种此前未知的高毒性淀粉样蛋白β寡聚体亚型——这是一种有毒的肽类簇团，它似乎会引发大脑的多种早期变化，包括神经元功能障碍、炎症反应以及免疫细胞的激活。
实验药物NU-9是一种小分子化合物，它能减少这种毒性淀粉样蛋白β寡聚体亚型，并在阿尔茨海默病小鼠模型中显著减轻其造成的损伤。研究人员希望，通过在阿尔茨海默病发病初期解决这些变化，NU-9有可能预防或显著延缓最终破坏神经元的毒性事件链。该研究结果为在疾病最早阶段（认知能力下降和其他致残症状出现之前）靶向治疗该疾病指明了一种潜在的新策略。该研究将于12月18日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
西北大学的丹尼尔·克兰茨（该研究的第一作者）表示：“阿尔茨海默病在症状出现前几十年就已开始，有毒淀粉样蛋白β寡聚体在神经元内积累、神经胶质细胞变得活跃等早期事件，在记忆丧失明显之前很久就已发生。当症状出现时，潜在的病理变化已经很严重。这可能是许多临床试验失败的主要原因——它们开始得太晚了。在我们的研究中，我们在症状出现前给小鼠施用NU-9，模拟了这个早期、症状前的窗口期。”克兰茨是西北大学温伯格文理学院跨学科生物科学（IBiS）项目的 recent 博士毕业生，其导师是通讯作者威廉·克莱因。克莱因是阿尔茨海默病专家，温伯格学院神经生物学教授，同时也是Acumen制药公司的联合创始人，该公司已开发出一种治疗性单克隆抗体，目前正处于临床试验阶段，靶向的正是该研究中发现的淀粉样蛋白β寡聚体亚型。该研究的关键合著者理查德·西尔弗曼发明了NU-9。西尔弗曼此前发明了普瑞巴林（Lyrica），用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫，他是温伯格学院化学系的帕特里克·G·瑞安/怡安教授，也是Akava Therapeutics的创始人，该初创公司正在将NU-9（现称AKV9）商业化。
NU-9的前景：NU-9的构想始于约15年前，是西尔弗曼多年来致力于发现一种能阻止神经退行性疾病中有毒蛋白聚集物积累的小分子化合物的成果之一。到2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型中显示出疗效，能清除有毒的SOD1和TDP-43蛋白，并恢复上运动神经元的健康。2024年，它获得了美国食品药品监督管理局的批准，开始用于ALS的人体临床试验。今年早些时候，西尔弗曼、克莱因和克兰茨证明NU-9也能有效治疗阿尔茨海默病。在之前的研究中，NU-9在实验室培养的海马体（学习和记忆的关键区域）脑细胞中显示出能清除有毒淀粉样蛋白β寡聚体的能力。克莱因说：“在ALS和阿尔茨海默病中，细胞都受到有毒蛋白积累的影响。细胞本有清除这些蛋白的机制，但在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中，这种机制受损了。NU-9正在拯救这条拯救细胞的通路。”
早期干预：为进一步研究该药物治疗阿尔茨海默病的潜力，研究团队希望评估其阻止最早损伤的效果。在这项新研究中，研究人员给症状前的阿尔茨海默病小鼠模型施用NU-9。小鼠每天口服一剂，持续60天。结果令人震惊：NU-9显著减少了早期反应性星形胶质细胞增生（一种通常在症状出现前很久就开始的炎症反应）；与星形胶质细胞（保护神经元并控制炎症的星形脑细胞）结合的有毒淀粉样蛋白β寡聚体数量也大幅下降；此外，一种异常形式的TDP-43蛋白（神经退行性疾病的标志，与认知障碍相关）也急剧减少。克莱因说：“这些结果令人惊叹。NU-9对反应性星形胶质细胞增生有显著效果，而这正是神经炎症的核心，且与疾病的早期阶段相关。”这些改善遍及大脑多个区域，表明NU-9具有全脑抗炎作用。
隐藏的元凶：在研究NU-9对症状前小鼠模型的影响时，研究团队发现了一个意想不到的元凶。几十年来，科学家们一直认为淀粉样蛋白β寡聚体比后期形成斑块的较大淀粉样蛋白β原纤维更具毒性，但并非所有淀粉样蛋白β寡聚体都相同。西北大学的科学家发现了一种独特的问题亚型。克兰茨说：“我们发现了一种独特的淀粉样蛋白β寡聚体亚型，它在疾病早期出现在神经元内部及附近的反应性星形胶质细胞上，可能是阿尔茨海默病早期病理的触发因素。”这种亚型被称为ACU193⁺，因为它可被ACU193抗体检测到。科学家发现，该亚型早期出现在受应激的神经元内部，然后似乎迁移到附近星形胶质细胞的表面。当ACU193⁺寡聚体附着在星形胶质细胞上时，可能会引发炎症级联反应，并在记忆丧失开始前很久就在全脑扩散。
潜在的预防药物：NU-9能靶向并显著减少这种亚型，表明该药物在阿尔茨海默病最早阶段（干预最有效的时期）可能特别有价值。通过减少这种亚型，NU-9有可能阻止星形胶质细胞的激活。尽管星形胶质细胞是大脑的一线防御者，但当它们进入反应状态时会变得具有破坏性——这种破坏行为会损伤突触、释放炎症分子并加速神经退行性变。阻止这一过程可能是减缓阿尔茨海默病进展的最有效方法之一。克兰茨和西尔弗曼将这种策略比作癌症和心脏病的早期干预方法。西尔弗曼说：“大多数人都习惯监测自己的胆固醇水平。如果胆固醇高，并不意味着很快会心脏病发作，但这时就该服药降低胆固醇以预防未来的心脏病发作。NU-9可能扮演类似角色。如果有人有阿尔茨海默病的生物标志物信号，那么他们可以在症状出现前开始服用NU-9。”克莱因补充道：“目前有几项阿尔茨海默病早期诊断血液检测正在研发中。更好的早期诊断方法与能阻止疾病进展的药物相结合，这就是我们的目标。”
目前，该团队正在更多阿尔茨海默病模型中测试NU-9，包括一种能更好反映典型人类衰老的晚发性疾病动物模型。研究人员还计划对动物进行更长时间的跟踪，以确定接受治疗的动物是否会出现症状，并计划研究NU-9的早期干预如何随时间影响记忆和神经元健康。这项名为《鉴定一种胶质细胞相关淀粉样蛋白β寡聚体亚型及抑制剂NU-9对反应性星形胶质细胞增生的拯救作用》的研究得到了美国国立卫生研究院（ grant AG061708）的支持。