一种针对细菌受体的药物可激活人体免疫系统来对抗肿瘤

在癌症免疫治疗领域，靶向先天免疫颇具前景，尤其有助于改善检查点抑制剂的疗效。不过，目前研究较多的先天免疫受体TLR（toll样受体）和STING（干扰素基因刺激蛋白）的激动剂在应用中面临挑战。本研究聚焦于细菌ADP-庚糖（ADP-Hep）的受体——α激酶1（ALPK1），探讨其抗肿瘤功能。研究发现，给小鼠施用ADP-Hep后，会诱导产生包括CXCL10和CCL2在内的多种促炎因子，并激发依赖ALPK1的抗肿瘤免疫反应；携带ALPK1功能获得性变异体（T237M）的小鼠也能排斥移植的肿瘤。通过药物化学手段，研究人员还筛选出活性更强的类似物UDSP-Hep。与ADP-Hep不同，UDSP-Hep能识别Alpk1基因的多态性（该多态性与小鼠对细菌相关性结肠炎的易感性相关），且具有更强的ALPK1介导的抗肿瘤效果，还能与检查点抑制剂协同作用。这种抗肿瘤效果需要CD8+T细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞的参与，且对阻断CXCL10或CCL2功能的抗体敏感。ALPK1激动剂可激活树突状细胞进行交叉呈递，促进肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性T细胞的增殖。此外，ALPK1在非免疫细胞中的表达比STING更广泛，且具有独特的炎症特征。UDSP-Hep与STING激动剂相比，在刺激肿瘤细胞抗原呈递、巨噬细胞-树突状细胞交叉启动以及保护性记忆T细胞分化方面表现不同，且不会诱导T细胞凋亡。本研究阐明了ALPK1激动作用的抗肿瘤机制，提示ALPK1激动剂在癌症免疫治疗中具有潜在应用价值。