人工智能发现阿尔茨海默病背后的“基因开关”

为实现这一目标，研究人员创建了一个名为SIGNET的机器学习平台。与仅能检测看似共同变化的基因的传统工具不同，SIGNET旨在揭示真实的因果关系。利用这种方法，研究团队识别出可能导致记忆丧失和脑组织逐渐损坏的重要生物通路。研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。该研究还强调了新发现的基因，这些基因可能成为未来治疗的潜在靶点。部分资金支持来自美国国家衰老研究所和国家癌症研究所。

为何理解基因调控对阿尔茨海默病很重要
阿尔茨海默病是痴呆症的主要病因，预计到2060年将影响近1400万美国人。尽管科学家已将包括APOE和APP在内的多个基因与该疾病联系起来，但他们仍未完全了解这些基因如何干扰正常的大脑功能。

“不同类型的脑细胞在阿尔茨海默病中扮演着不同角色，但它们在分子水平上如何相互作用仍不清楚，”流行病学与生物统计学教授、共同通讯作者张敏（音译）表示，“我们的研究提供了阿尔茨海默病大脑中细胞类型特异性的基因调控图谱，将该领域从观察相关性转向揭示积极驱动疾病进展的因果机制。”

SIGNET如何揭示基因间的因果关系
为构建这些详细图谱，研究团队分析了272名参与者捐赠的脑样本的单细胞分子数据，这些参与者来自名为“宗教团体研究”和“拉什记忆与衰老项目”的长期衰老研究。SIGNET被设计为一个可扩展的高性能计算系统，它将单细胞RNA测序与全基因组测序数据相结合。这种整合使研究人员能够检测整个基因组中基因间的因果关系。

利用这种方法，他们构建了六种主要脑细胞类型的因果基因调控网络。这使得确定哪些基因可能指导其他基因的活动成为可能，而这是传统的基于相关性的方法无法可靠实现的。

“大多数基因图谱工具可以显示哪些基因共同变化，但无法分辨哪些基因实际上在驱动这些变化，”共同通讯作者、流行病学与生物统计学教授张大宝（音译）说，“有些方法还做出不切实际的假设，例如忽略基因之间的反馈回路。我们的方法利用DNA中编码的信息，能够识别大脑中基因之间的真实因果关系。”

兴奋性神经元中的主要基因重组
研究人员发现，最显著的基因紊乱发生在兴奋性神经元——即发送激活信号的神经细胞中，其中近6000种因果相互作用揭示了阿尔茨海默病进展过程中广泛的基因重组。

研究团队还识别出数百个“枢纽基因”，它们作为中央调节器，影响许多其他基因，并可能在大脑的有害变化中发挥重要作用。这些枢纽基因可能成为早期诊断和未来治疗的重要靶点。该研究还揭示了已知基因（如APP）的新调控作用，APP被证明在抑制性神经元中强烈控制其他基因。

为加强结论的可靠性，研究人员使用一组独立的人类脑样本验证了他们的发现。这种额外的确认增加了观察到的基因关系反映阿尔茨海默病中涉及的真正生物学机制的信心。

除阿尔茨海默病外，SIGNET还可应用于其他复杂疾病的研究，包括癌症、自身免疫性疾病和精神健康状况。