手性药物如何“改造”淀粉样蛋白，防止神经细胞死亡

本研究聚焦阿尔茨海默病（AD）关键致病蛋白Aβ42的立体化学多样性——即其氨基酸残基（特别是天冬氨酸Asp和丝氨酸Ser）从常见的L构型自发转变为D构型的现象。过去认为这只是衰老导致的随机损伤，但本文首次系统证明：这种立体异构化并非无意义的副产物，而是具有明确生物学功能的调控机制。研究人员首先分析了AD患者脑组织样本，确认Aβ42不同区域存在特征性立体异构分布：N端区域D型异构体增多，而核心区域则相对减少。据此，他们人工合成了多种临床相关的Aβ42立体异构体（如含D-Asp、D-Ser或两者共存的变体），并系统研究其单独及混合行为。结果发现：L-Aβ42与含D-Asp的核心区异构体（dD或dSdD）共存时，会触发强烈的‘拮抗性交叉对话’——二者共同组装成结构异常、稳定性差、β折叠含量低的‘杂合纤维’，从而有效阻断经典致病纤维的形成，并大幅降低神经毒性；而与含D-Ser的异构体共存时也呈现类似但较弱的抑制效应；但与某些其他异构体（如仅含D-Asp在N端）共存则无此效果。进一步的细胞实验表明，这种立体化学交叉对话可显著提升神经元存活率，其分子机制在于重塑细胞蛋白质组：一方面下调代谢紊乱、凋亡等致病通路，另一方面特异性上调核糖体蛋白及相关翻译通路，提示细胞通过增强自身蛋白质合成能力来主动抵抗毒性。该研究颠覆了传统‘单纯清除Aβ’的思路，提出‘调控Aβ立体化学组成’这一全新干预维度——即通过增强人体固有的立体化学保护机制，为理解AD发病本质和开发新型手性调控药物提供了原创性理论基础和实验依据。