CRISPR技术找到战胜耐药肺癌的新方法

这项进展基于基因编辑研究所十余年的研究，科学家们深入探究了NRF2及其在治疗耐药中的作用。他们的发现在使用人类肺癌细胞系的实验室测试和模拟真实肿瘤行为的动物研究中均取得了一致结果。

该研究的主要作者、基因编辑研究所副研究主任凯利·巴纳斯博士表示：“我们在研究的每个阶段都看到了令人信服的证据。这为迈向临床试验的下一步奠定了坚实基础。”

扩展至一种癌症之外的影响

研究聚焦于肺鳞状细胞癌，这是一种生长迅速的非小细胞肺癌（NSCLC），据美国癌症协会数据，占所有肺癌病例的20%至30%。预计2025年美国将有超过19万人被诊断出肺癌。

尽管研究集中于这一特定疾病，但其发现具有更广泛的应用前景。NRF2过度活跃在多种实体瘤（包括肝癌、食管癌、头颈部癌）的化疗耐药中起主要作用。这些结果表明，针对NRF2的CRISPR方法最终可能帮助多种耐药癌症恢复药物敏感性。

巴纳斯说：“这是朝着克服癌症治疗中最大挑战之一——耐药性迈出的重要一步。通过靶向驱动耐药性的关键转录因子，我们证明基因编辑可以重新使肿瘤对标准治疗敏感。我们希望在临床试验及以后，这能让化疗改善患者预后，并使他们在整个治疗过程中保持更健康的状态。”

精准定位保护肿瘤的突变

研究团队聚焦于NRF2基因中一种名为R34G的肿瘤特异性突变。NRF2是细胞应激反应的主要调控因子，当其过度活跃时，癌细胞更易在化疗中存活。

为应对这一问题，研究人员利用CRISPR/Cas9技术改造携带R34G突变的肺癌细胞，然后敲除NRF2基因。这一改变恢复了细胞对卡铂、紫杉醇等常用化疗药物的敏感性。在动物模型中，直接用CRISPR去除NRF2的肿瘤生长更慢，对化疗的反应更有效。

该研究的资深作者、基因编辑研究所执行主任埃里克·克米克博士说：“这项工作为我们思考如何治疗耐药癌症带来了变革性变化。我们不是开发全新药物，而是利用基因编辑使现有药物重新有效。”

部分基因编辑即显著获益

最值得注意的发现之一是，仅编辑20%至40%的肿瘤细胞就足以增强化疗反应并缩小肿瘤大小。这一见解对临床治疗很重要，因为改变肿瘤中的每一个癌细胞可能不现实。

在小鼠研究中，研究人员使用脂质纳米颗粒（LNPs）递送CRISPR，这是一种非病毒系统，效率高且能降低意外基因改变的风险。测序显示，编辑高度靶向突变的NRF2基因，在基因组其他地方的意外修饰极少。

巴纳斯说：“这种CRISPR疗法的力量在于其精准性。它就像一支只射中靶心的箭。这种高度特异性且极少意外基因组副作用的特性，为有朝一日可能接受这种治疗的癌症患者带来了真正的希望。”