一种小分子通过化学修饰抑制乳腺癌转移并增强免疫治疗效果

本研究探讨了短链脂肪酸巴豆酸在乳腺癌进展中的作用及其机制。研究发现，巴豆酸通过代谢转化为巴豆酰辅酶A（crotonyl-CoA），在ACSS2酶的作用下，进一步由酰基转移酶p300催化EZH2蛋白第348位赖氨酸（K348）发生巴豆酰化修饰（EZH2-K348cr）。这种修饰会触发EZH2的泛素化降解，导致其功能受抑，进而减少全基因组范围内组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）的占据，解除对抑癌基因的沉默。

实验表明，巴豆酸能显著抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移能力。与已获批的EZH2抑制剂tazemetostat相比，巴豆酸在抑制乳腺癌转移方面效果更优。动物实验显示，口服巴豆酸可有效减少裸鼠和免疫健全小鼠的肺、肝转移，且毒副作用低。此外，巴豆酸还能上调PD-L1的表达，与抗PD-L1抗体联合使用时，可协同增强乳腺癌对免疫治疗的响应。

研究还发现，肠道菌群代谢产生的内源性巴豆酸对维持肠道稳态至关重要。抗生素破坏肠道菌群会降低巴豆酰辅酶A水平，促进肿瘤生长，而外源性补充巴豆酸可逆转这一现象，同时增加肠道中Akkermansia菌属丰度，增强肠黏膜屏障功能。

综上，巴豆酸通过“巴豆酸-巴豆酰辅酶A-EZH2-K348cr”通路特异性诱导EZH2降解，为乳腺癌治疗提供了新的候选药物，尤其在联合免疫治疗方面具有潜力。