设计药物来改变G蛋白偶联受体的选择性

G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的药物靶标家族，占所有药物的三分之一以上。它们通过多种G蛋白和β-抑制蛋白（转导蛋白）传递信号，这些信号可能产生有益或有害的不同效应。同一受体上，不同配体可诱导不同的转导蛋白偶联和生理效应，这种现象称为功能选择性或偏向性信号传导。

能将受体信号从一种G蛋白亚型转向另一种的化合物可能具有变革性，有望分离治疗效应与副作用，或重定向疾病相关受体的信号。偏向性信号传导虽在30多年前被发现，但具有改善治疗效果的化合物的潜力仍未充分实现。有时，偏向性配体结合诱导的受体构象变化与观察到的信号偏向性有明确联系，但更多时候，偏向性激动的分子机制不清楚，阻碍了基于结构的设计。

本研究提出，靶向GPCR细胞内转导蛋白界面的小分子可通过亚型特异性和可预测的机制改变G蛋白偶联。在细胞内口袋中，化合物可直接与转导蛋白相互作用，同时充当“分子保险杠”（通过空间位阻阻止蛋白相互作用）和“分子胶水”（通过吸引力稳定蛋白相互作用）。由于G蛋白与GPCR核心相互作用部分的序列多样性，核心结合配体应能以亚型特异性方式改变受体对G蛋白的亲和力，从而切换受体偏好的G蛋白、下游信号和生理效应。

作为概念验证，研究团队以神经降压素受体1（NTSR1）为对象，它是精神分裂症、癌症、物质使用障碍和疼痛的潜在药物靶点。平衡的NTSR1激动剂会激活多种转导蛋白，导致靶向副作用（如体温过低）。团队先前发现的SBI-553是一种偏向性NTSR1激动剂，能结合细胞内，优先激活β-抑制蛋白而非NTSR1偏好的Gq蛋白。本研究进一步发现，SBI-553除了产生β-抑制蛋白偏向性外，还能切换NTSR1的G蛋白亚型偏好，并阐述了实现这种切换的机制，利用该机制设计出具有不同G蛋白亚型选择性的新化合物。

通过结构模型和高维构效关系研究，发现对SBI-553的微小修饰会差异性地改变NTSR1与G蛋白亚型的偶联。这种选择性在不同物种的受体中保守，并转化为啮齿动物模型中的活性差异。例如，SBI-342和SBI-593（SBI-553的衍生物）对G蛋白的选择性不同。

为验证不同G蛋白选择性的调节剂在体内活性的差异，研究使用NTSR1激动剂诱导的体温过低模型。SBI-553能完全阻断PD149163诱导的体温过低，而部分阻断Gq激活的SBI-593效果较差，表明具有不同G蛋白选择性的调节剂在体内疗效不同。

总之，本研究表明，通过靶向受体-转导蛋白界面的单个化学支架的微小改变，可定制G蛋白选择性。由于该结合口袋广泛保守，这些发现为多种GPCR的通路选择性药物发现提供了策略。