DKK3-LRP1复合物和一种化学抑制剂如何帮助清除阿尔茨海默病模型中的有害蛋白

阿尔茨海默病（AD）的发病与β淀粉样蛋白（Aβ）清除功能受损密切相关，但其上游调控因素尚不明确。本研究发现，分泌型Dickkopf（DKK）蛋白家族（包括DKK1至DKK4）是低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1，一种主要的Aβ清除受体）之前未被识别的配体。通过对AD患者来源细胞、尸检组织和5×FAD小鼠模型的分析显示，AD中DKK1和DKK3水平升高，且会减少神经元和星形胶质细胞对Aβ的摄取与降解。机制研究表明，DKKs通过竞争性结合LRP1并促进其内化，从而抑制Aβ的清除过程。在5×FAD小鼠中，过表达DKK3会加重Aβ病理和认知功能障碍，而敲除DKK3则能改善这些症状。研究团队通过对约3000种化合物的高通量筛选，鉴定出SJ-300作为DKK3-LRP1相互作用的强效选择性抑制剂。SJ-300可恢复Aβ的清除能力，并有效挽救5×FAD小鼠的认知功能和神经病理改变。这些发现揭示了DKK3-LRP1轴在Aβ代谢中的关键作用，并提示SJ-300有望成为AD干预的新型治疗候选药物。