增强FOS基因表达可帮助CAR-T细胞在长期对抗癌细胞时更持久、更有效

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在肿瘤微环境中的功能失调是影响其治疗实体瘤疗效的主要障碍。本研究通过对胶质瘤患者肿瘤浸润T细胞进行单细胞RNA测序分析，发现NR4A家族基因与T细胞耗竭密切相关，且与功能失调基因HAVCR2和TIGIT共同表达。研究显示，敲除NR4A3基因的CAR-T细胞具有更强的肿瘤杀伤活性，在体内实验中能更好地清除肿瘤并延长实验动物的生存期。然而，随着肿瘤负荷的持续存在，这种抗耗竭的效果会逐渐减弱。进一步研究发现，T细胞功能的下降与NR4A3敲除后慢性抗原暴露导致的FOS基因代偿性下调有关。为解决这一问题，研究人员在敲除NR4A3基因的同时过表达FOS基因，结果显示这种联合修饰能通过改变CAR-T细胞的表型和转录谱，使其远离耗竭状态并增强效应功能，从而显著提升CAR-T细胞的抗肿瘤反应。这些发现为优化CAR-T细胞疗法、提高其在实体瘤治疗中的效果提供了一种有前景的临床改造策略。