酶让天然抗生素“改头换面”，增强杀菌效果

近年来，危及生命的真菌感染不断增多，而临床常用抗真菌药（如两性霉素B、制霉菌素A1）面临日益严重的耐药问题，且新药研发进展缓慢。多烯类抗生素虽广谱有效，但因严重肾毒性、溶血毒性及水溶性差，临床应用受限。传统化学合成法改造多烯结构步骤繁琐、原子经济性低、成本高昂，难以规模化。本文通过基因组挖掘，首次发现并表征了一类新型糖基转移酶（如KfuSV、NysSV等），它们能将多种糖基（如L-洋地黄毒糖）精准连接到多烯分子的特定位置（如C35位），大幅提升其溶解性与稳定性；同时拓展了酰胺转移酶PcsA的功能，使其能将多烯分子上导致毒性的C16位羧酸基团，高效转化为酰胺、羟肟酸或酰肼等低毒基团。将“加第二糖”与“改羧酸”两种策略结合，获得的新型衍生物（如Nys34）在体外对十余种耐药真菌（包括唑类耐药烟曲霉）抑菌活性更强，在小鼠侵袭性曲霉病模型中显著降低肺部真菌负荷，且未见明显毒性。更重要的是，Nys34的作用机制已不同于传统多烯——它不再依赖结合麦角固醇形成“固醇海绵”，表明结构优化可彻底重塑药物作用方式。该研究为开发更安全、更有效、更可负担的下一代抗真菌药提供了全新、绿色、高效的生物酶法路径。