基因疗法为“罢工”的心脏注入新活力

图片说明：成年哺乳动物的心肌细胞（特写，人工上色）通常不会增殖，但科学家正设法诱导它们重新分裂。图片：Medimage/SPL\n\n科学家们正在开发新一波基因疗法，以促进心脏再生，为治疗常见且严重削弱生活质量的心力衰竭（心衰）带来希望。首个旨在培育新心肌细胞的临床试验已经开始；相关公司还在开发至少4种用于心脏疾病的再生基因疗法。英国爱丁堡大学基因疗法研究者 Andrew Baker 表示，这些是“首次将再生研究带入临床”的人体试验，并认为“这是一个令人振奋的时期”。\n\n不过，这种兴奋伴随着谨慎。美国斯坦福大学心脏病专家 Sean Wu 指出，哺乳动物的心脏自我修复能力很差，在试图让它再生方面“出了名地难以驯服”。一些研究者认为，现有临床试验的数据还不足以证明心衰真正通过细胞分裂得到修复。心脏再生研究还长期受一场争议影响：该争议导致至少十余篇论文被撤稿，并导致一家知名实验室关闭。\n\n美国弗吉尼亚大学心脏病专家 Antonio Abbate 表示，在这个领域开发基因疗法很困难，但“我们必须做研究，因为最终我们会把它做对”。\n\n心衰发生的原因往往是心脏无法泵出足够血液满足身体需要。在一些国家，心衰越来越常见。例如，美国心衰患病率预计未来15年上升50%。目前少数现有药物只能缓解症状，无法解决根本问题：心脏要么太僵硬，无法有效充盈血液；要么太无力，无法泵血。文章小标题还提到，RNA疗法可能用于应对全球头号杀手。\n\n2007年启动的首个心衰基因疗法临床试验并非为了再生心脏，而是试图改善心肌细胞收缩能力，收缩是推动心脏泵血的关键动作。受试者接受含有基因的病毒载体，该基因有助于提高心肌细胞储存钙离子的能力；钙离子对心肌细胞收缩至关重要。但该疗法没有延长受试者寿命。该疗法的学术研发者认为失败原因在于当时制造病毒的技术尚处早期，并于2020年和2024年启动了两项针对同一通路的新试验。\n\n现在，研究者不仅希望改善心肌细胞功能，还希望诱导心肌细胞增殖，让心脏“增肌”并恢复活力。首个进入临床试验的心脏再生疗法使用病毒将小段RNA送入心肌细胞。RNA会结合名为SAV1的基因；该基因编码一种限制细胞分裂的蛋白。RNA的结合会减少SAV1的高水平表达，相当于松开细胞增殖的“刹车”。\n\n在经该疗法处理的小鼠和猪中，心肌细胞被观察到能够分裂。主导研究的得克萨斯心脏研究所再生生物学家 James Martin 说。Martin 也是加州Laguna Hills生物技术公司Medley Therapeutics的首席科学官，该公司正在开发这种疗法。在一项猪心肌梗死模型研究中，该疗法使心脏射血分数提高了14%。射血分数衡量的是每次心跳泵出血液的比例。\n\n这些数据帮助说服美国监管机构批准了一项于6月开始的临床试验。一些学者称赞这项研究及相关工作。加州旧金山Gladstone Institutes负责人Deepak Srivastava表示，他见过的小动物实验数据“看起来非常好，也令人信服”。\n\n但也有研究者持怀疑态度。Martin团队部分依赖复制DNA的观察结果，来判断猪模型中的心肌细胞是否分裂。一些研究者说，心肌细胞有时会形成第二个细胞核以增加蛋白质产量，这会让它们与准备分裂而形成的双核细胞难以区分。Abbate还指出，包括Martin研究在内的许多试验，只是比较接受治疗动物和未治疗动物，而不是与标准治疗动物比较。\n\nMartin承认，一些研究者希望看到更多关于细胞分裂的证据，也承认他的对照动物没有接受标准治疗。他说自己使用了当时最好的方法，并认为技术已经成熟到只有人体试验才能给出答案。Martin对这些担忧并不惊讶：“现实是——有些人你永远说服不了。”他认为部分原因是这个领域有过充满争议的历史。