肠道细菌产生的一种物质有助于改善阿尔茨海默病的认知功能

阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，全球约4300万人受其影响，主要特征为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结导致的认知障碍及神经炎症。间歇性禁食（IF）作为一种饮食干预方式，此前已被发现可能对代谢综合征和认知障碍有益。本研究通过16周的AD转基因小鼠（如APP/PS1和5×FAD小鼠）实验，探究了IF对AD的影响及其机制。

研究结果显示，IF能显著改善AD小鼠的认知功能（通过莫里斯水迷宫等行为测试），减少大脑梨状皮层和海马体中的Aβ斑块沉积，并改善突触超微结构（增加突触后致密区长度和宽度）。同时，IF下调了促炎因子（如TNFα）的表达，上调了抗炎因子（如IL-10）及突触相关基因（如PSD-95）的表达，减轻神经炎症。

多组学整合分析（海马体转录组、肠道菌群和血清代谢组）发现，IF通过重塑肠道菌群（如增加乳酸杆菌，减少Turicibacter等），促进了关键微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）的产生。进一步实验表明，IPA是IF发挥神经保护作用的核心介质：阻断IPA的神经元受体孕烷X受体（PXR）或抑制IPA合成，会消除IF的认知改善效果；而补充IPA或定植产IPA的菌株（如产孢梭菌），则能模拟IF的益处，减少Aβ沉积并改善认知。

人体研究数据也支持这一结论：轻度认知障碍（MCI）和AD患者的血清及粪便IPA水平显著低于健康人，且IPA水平与认知评分（如MoCA、MMSE）呈正相关。此外，AD患者肠道菌群中负责IPA合成的fldC基因丰度降低，且与IPA水平密切相关。

机制上，IPA可通过血脑屏障，激活神经元PXR，抑制NFκB炎症通路及Aβ生成关键酶Bace-1的表达，从而发挥抗炎和减少Aβ沉积的神经保护作用。这些结果揭示了肠道菌群代谢物（尤其是IPA）通过肠脑轴在AD中的关键作用，为AD的非药物营养干预提供了新方向。