如何修正基因“错误信息”：一种灵活的基因编辑工具有望治疗多种疾病

一种多功能基因编辑工具可通过修复因致病突变而被截断的蛋白质，来纠正多种遗传疾病。这种方法未来或许能克服基因编辑疗法面临的一个主要障碍：为每种疾病设计定制化治疗方案的需求。这种名为PERT的新方法，将基因编辑与工程化RNA分子相结合，使蛋白质合成即便在DNA中存在提前终止的突变时也能继续进行。这类突变被称为无义突变，占已知致病DNA变异的近四分之一。到目前为止，PERT已在小鼠和实验室培养的人类细胞中成功克服了与疾病相关的无义突变，但该方法在用于人体研究前仍需进一步测试和改进，马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所的化学生物学家、该技术相关论文的合著者大卫·刘（David Liu）表示。大卫·刘说，如果该方法在人体中被证明有效，PERT可能会降低多种疾病的基因编辑疗法成本并加快其研发速度。“我认为，像这样不受疾病限制的方法为患者带来了令人难以置信的希望。”他和同事于11月19日在《自然》杂志上发表了这一研究成果。刘几年前在实验室年度研讨会的“科学卡拉OK”活动准备期间首次萌生了PERT的想法。在该活动中，每位成员都会提出一个创新项目构想，可能为实验室开辟新方向。活动并不要求唱歌。刘在他的项目中建议，团队应研究一种名为抑制性tRNA的合成RNA分子，它能让细胞的蛋白质合成机制读取DNA中的无义突变并产生全长蛋白质。刘提出，可以通过一种名为“引导编辑”（prime editing）的技术将抑制性tRNA插入基因组。在十分钟的展示结束时，刘询问实验室是否有人有兴趣接手这个项目，有几位成员自愿参与。在团队致力于开发PERT的同时，其他研究人员发表了不借助基因编辑而使用抑制性tRNA的有前景成果。一个团队利用病毒将tRNA送入细胞；另一个团队则将tRNA包裹在类似于新冠mRNA疫苗所用的脂肪颗粒中。这些方法在遗传性疾病动物模型中均显示出潜力。但德国汉堡大学的生物化学家佐娅·伊格纳托娃（Zoya Ignatova）表示，病毒可能引发危险的免疫反应，而脂肪颗粒则需要重复给药。相比之下，基因编辑可让研究人员将编码抑制性tRNA的基因插入受体基因组。理论上，无需进一步给药。