人脑类器官中的“小胶质细胞”因脑区不同而各异，并能感知携带SCN2A基因突变的过度活跃神经元

本研究构建了含人源小胶质细胞的三维脑类器官（皮层、纹状体、中脑）及跨脑区组装体（如中脑-纹状体组装体），首次在人源模型中系统揭示小胶质细胞存在六种区域特异性亚型。其中，纹状体来源的小胶质细胞显著高表达GABAB受体基因（GABBR1），这与纹状体内富含GABA能神经元的微环境相匹配。研究人员通过化学遗传学激活中脑-纹状体环路，发现小胶质细胞的钙信号显著升高，且该反应依赖于GABAB受体——使用拮抗剂CGP55845或敲除GABBR1基因均可完全阻断该钙响应。进一步，团队构建了携带自闭症致病性SCN2A-C959X无义突变的组装体模型，证实突变导致纹状体神经元过度兴奋，进而触发小胶质细胞GABAB受体介导的钙信号增强和对抑制性突触（VGAT阳性末梢）的过度吞噬。这些病理改变可通过药理学抑制或基因敲除GABAB受体有效逆转，并伴随抑制性突触结构（VGAT/GePhyrin共定位）的恢复。研究还发现，小胶质细胞能促进类器官融合及轴突投射，提升环路组装效率。该平台虽缺乏血管成分等生理复杂性，但成功实现了对亚皮层环路中小胶质细胞动态功能的实时观测与精准操控，为理解自闭症等神经精神疾病的神经免疫机制提供了新范式，并提示靶向小胶质细胞GABA信号通路可能成为新型治疗策略。