抑制性PD-1通路如何保护“年轻”杀伤T细胞

顺式（T细胞内）和反式（细胞间）抑制分子是微调T细胞受体（TCR）信号功能输出的复杂调控网络核心。PD-1及其配体PD-L1、PD-L2是关键的反式抑制通路，可减弱淋巴细胞激活、抑制效应分化，在自身免疫病和慢性感染中限制病理反应。免疫检查点抑制剂虽能促进抗肿瘤T细胞应答，但仅部分患者受益，且不少患者会出现治疗抵抗和肿瘤复发。

干细胞样祖细胞CD8+T细胞（T_SL细胞）是保留高增殖潜能和自我更新能力的活化细胞毒性T淋巴细胞亚群。在慢性病毒感染和荷瘤宿主中，这类细胞或其直接后代是免疫检查点疗法中效应细胞大量扩增的主要来源。研究表明，肿瘤引流淋巴结（tdLN）是T_SL样细胞的“储存库”，其持续补充肿瘤微环境并提供功能健全的效应细胞。

通过三维多重免疫荧光成像等技术，研究发现tdLN中存在抗原呈递微环境，支持TCF-1+PD-1+SLAMF6high干细胞样CD8+T细胞的扩增、维持和亲和力进化。与“持久TCR信号必然驱动T细胞向效应状态分化”的传统观点相反，初始激活数天后，这些干细胞样T细胞仍与1型常规树突状细胞（cDC1）密切关联，并通过TCR依赖信号响应抗原，实现增殖和自我更新。

进一步研究显示，PD-1通路在此过程中起核心作用：它通过微调TCR信号输入，使高亲和力TCR干细胞样克隆选择性扩增，成为效应细胞的可再生来源。而PD-1阻断会破坏这种调控，导致最强效的抗肿瘤干细胞样细胞终末分化或死亡。此外，高亲和力TCR配体识别、关键负反馈调控环路与T细胞干性编程之间存在密切关系。这些发现引发疑问：癌症免疫治疗中使用抗PD-1阻断剂，是否在提供短期抗肿瘤效应的同时，因关键高亲和力前体细胞的逐渐丢失而降低长期疗效。