失去“自免风险基因”TREX1，竟同时导致自身免疫和抗癌能力增强

本文通过小鼠模型系统研究了自身免疫风险基因TREX1在免疫耐受与抗肿瘤免疫中的双重作用。TREX1是一种降解胞质DNA的酶，其功能缺失会导致胞质DNA异常堆积，进而激活cGAS-STING通路，引发强烈的I型干扰素（IFN）反应。研究发现：第一，在遗传性（胚胎期起）TREX1缺失的小鼠中，机体过早出现严重自身免疫病，表现为心脏、唾液腺、泪腺等多器官大量CD8+ T细胞浸润，伴随心肌炎和类似人类干燥综合征的功能损伤——如唾液分泌显著减少。单细胞测序进一步证实，这些浸润的CD8+ T细胞处于高度活化、细胞毒性强且发生克隆扩增的状态，同时表达大量干扰素刺激基因（如Isg15、Zbp1）和效应分子（如Gzmb），并呈现耗竭样特征，表明免疫耐受已被彻底打破。第二，与之形成鲜明对比的是，在成年小鼠中通过药物（他莫昔芬）诱导性地、暂时性地敲除TREX1，小鼠能良好耐受，不出现体重下降、心肌炎或腺体损伤等自身免疫表现；但与此同时，其对结肠癌模型MC38肿瘤展现出极强的清除能力，部分小鼠实现完全缓解并长期无瘤生存。这种抗肿瘤效应严格依赖于CD8+ T细胞和I型干扰素信号通路。第三，深入比较发现，无论是攻击肿瘤的CD8+ T细胞，还是攻击自身组织（如心脏）的CD8+ T细胞，都共享一套核心的“干扰素激活型”和“CCL5+细胞毒型”基因表达程序，只是前者耗竭标志物（如PD-1、LAG3）表达较低，而后者则较高。这说明，有效的抗癌免疫与有害的自身免疫并非截然不同，而是源于相似的免疫激活底层机制。最后，临床数据佐证了这一发现：在非小细胞肺癌患者中，具有高TREX1相关自身免疫基因特征的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗后的生存期明显优于接受化疗者。综上，该研究不仅阐明了自身免疫与癌症免疫治疗之间的深刻联系，更提示：精准调控自身免疫风险基因（如TREX1），可能成为开发新一代安全、高效癌症免疫疗法的重要突破口。