高脂饮食或让肝癌“抢先一步”

研究人员发现，当肝脏反复接触高脂饮食时，被称为肝细胞的成熟肝脏细胞会发生重大变化：它们不再保持完全特化的状态，而是转变为更原始的、干细胞样的状态。这种转变能帮助细胞更好地承受多余脂肪带来的压力，但随着时间推移，也会增加它们癌变的可能性。

麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）所长、IMES及化学系J. W. Kieckhefer教授、科赫综合癌症研究所等机构成员亚历克斯·K·沙莱克（Alex K. Shalek）表示：“如果细胞被迫反复应对高脂饮食这类压力源，它们会采取有助于生存的措施，但这也伴随着肿瘤发生风险增加的代价。”

该团队还识别出几种似乎能调控这种细胞转变的转录因子（调控基因活性的蛋白质）。这些因子最终可能成为药物靶点，用于降低高危人群的肿瘤形成风险。沙莱克、麻省理工学院生物学副教授（科赫研究所成员）奥默·伊尔马兹（Ömer Yilmaz）以及哈佛-麻省理工健康科学与技术项目联合主任沃尔夫拉姆·格斯林（Wolfram Goessling）是这项研究的资深作者，研究成果于12月22日发表在《细胞》（Cell）杂志上。麻省理工学院研究生康斯坦丁·祖阿纳斯（Constantine Tzouanas）、前麻省理工学院博士后杰西卡·谢伊（Jessica Shay）和马萨诸塞州总医院布里格姆博士后马克·谢尔曼（Marc Sherman）为论文的共同第一作者。

### 高脂饮食如何触发肝细胞退变
高脂饮食会导致肝脏炎症和脂肪堆积，引发一种名为脂肪性肝病的疾病。这种疾病也可能由长期代谢压力（如大量饮酒）引起，并可能进展为肝硬化、肝衰竭，最终发展为癌症。

在这项研究中，研究人员旨在从分子层面理解肝脏细胞暴露于高脂饮食时的反应，重点关注随着压力持续，哪些基因的活性会增强或减弱。

为研究这一过程，团队给小鼠喂食高脂饮食，并利用单细胞RNA测序技术分析疾病发展关键阶段的肝脏细胞。这种方法能追踪小鼠从肝脏炎症发展到组织瘢痕化，最终到癌症过程中的基因活性变化。

早期阶段，肝细胞开始激活帮助细胞在恶劣条件下存活的基因，包括那些降低程序性细胞死亡可能性、促进细胞持续生长的基因。与此同时，正常肝脏功能所必需的基因（包括参与代谢和蛋白质分泌的基因）逐渐被关闭。

祖阿纳斯说：“这看起来像是一种权衡——在压力环境下，优先考虑单个细胞的存活，而牺牲了集体组织应有的功能。”其中一些基因变化发生得很快，另一些则较为缓慢。例如，代谢酶产生的减少就是一个长期过程。研究结束时，几乎所有喂食高脂饮食的小鼠都患上了肝癌。

### 为何未成熟肝细胞会助推癌症发展
研究人员发现，当肝脏细胞处于较不成熟的状态时，如果之后发生有害突变，它们癌变的可能性更高。

祖阿纳斯解释道：“这些细胞已经开启了癌变所需的基因，它们已脱离了原本会限制其增殖能力的成熟身份。一旦细胞发生错误突变，就会迅速癌变，因为它们在癌症的某些特征上已经抢占了先机。”

研究还重点指出了几个似乎能协调细胞退回未成熟状态的基因。在研究过程中，一种针对其中某个基因（甲状腺激素受体）的药物已获批用于治疗严重的脂肪性肝病（称为MASH纤维化）。此外，一种激活研究中发现的另一种酶（HMGCS2）的药物目前正在脂肪性肝病的临床试验中。

研究发现的另一个潜在靶点是名为SOX4的转录因子。这种因子通常在胎儿发育期间和少数成人组织（肝脏除外）中活跃，因此它在肝细胞中的激活尤为值得关注。

### 人类肝病中的证据
在小鼠中发现这些细胞变化后，研究人员检查了肝病患者是否存在类似模式。他们分析了不同疾病阶段患者（包括尚未患癌的个体）的肝组织样本。

结果与小鼠中的发现高度相似：随着时间推移，正常肝脏功能所需的基因表达下降，而与未成熟细胞状态相关的基因表达增加。研究人员还发现，这些基因表达模式可用于预测患者的生存结果。

祖阿纳斯指出：“那些在高脂饮食下被激活的促细胞存活基因表达水平较高的患者，在肿瘤发生后存活时间更短；而支持肝脏正常功能的基因表达水平较低的患者，存活时间也更短。”

小鼠在约一年内发展为癌症，研究人员估计人类的相同过程可能需要更长时间，大约20年左右。确切时间会因饮食和其他风险因素（如饮酒、病毒感染）而异，这些因素也会推动肝细胞向未成熟状态转变。

### 饮食导致的损伤能否逆转
研究团队计划探索高脂饮食引起的细胞变化是否可以逆转。未来研究将测试回归健康饮食或使用GLP-1受体激动剂等减肥药物是否能恢复肝细胞的正常行为。

他们还旨在进一步研究研究中识别出的转录因子是否能作为有效药物靶点，以防止受损肝组织进展为癌症。

沙莱克表示：“我们现在有了这些新的分子靶点，并对潜在生物学机制有了更好的理解，这可能为改善患者预后提供新的角度。”