新注射疗法让脂肪细胞“自我摧毁”

CBL-514是一种研究中的注射药物，在意大利米兰举行的欧洲糖尿病研究学会年会上受到关注。研究显示，它可减少两类脂肪：位于皮肤正下方的皮下脂肪，以及包绕内脏器官的内脏脂肪。阿拉巴马大学伯明翰分校的W. Timothy Garvey医生表示，这些结果也提示CBL-514可能有助于减少患者在停用Ozempic、Wegovy、Mounjaro和Zepbound等GLP-1受体激动剂类减肥药后的体重反弹；不过这一潜力目前只在动物研究中被观察到，还需要在人体中进一步验证。CBL-514的特别之处在于作用机制。它不是简单减少脂肪细胞内储存的脂肪量，而是触发细胞凋亡，也就是细胞自然分解并死亡的过程。药物被设计成靶向脂肪细胞，即身体储存脂肪的细胞，同时尽量不影响其他类型细胞。在二期临床试验中，研究者观察到皮下脂肪显著减少。皮下脂肪就是皮肤下可被捏起的较软脂肪层。在八周随访时，接受CBL-514治疗的参与者中，69.6%至少减少了150毫升皮下脂肪体积；接受安慰剂的参与者中无人达到这一标准。动物实验还提供了额外证据，表明治疗可能影响的不只是可见体脂。在临床前动物模型中，CBL-514能降低体重，以及皮下和内脏腹部脂肪组织。内脏脂肪在医学上尤其重要。与直接堆积在皮肤下的脂肪不同，内脏脂肪位于腹腔深处，围绕肝脏和肠道等器官。这种隐藏脂肪具有生物活性，可干扰身体调节血糖和代谢的能力。过多内脏脂肪是胰岛素抵抗、2型糖尿病以及心脏病和中风等心血管代谢问题的重要因素。关于这种药物是否有助于防止体重反弹，最受关注的设想之一是把CBL-514与现有减肥药联用。GLP-1受体激动剂药物通过帮助患者大幅减重，已经改变了肥胖治疗。但维持效果很难，许多人在停药后体重反弹。研究者探讨破坏脂肪细胞是否能缓解这个问题。动物实验中，将CBL-514与用于肥胖和2型糖尿病治疗的替尔泊肽联用，比单用替尔泊肽产生更大减重效果。研究者还观察停用替尔泊肽后的情况：同时接受两种药物的鼠比只接受替尔泊肽的鼠体重反弹更少。一种可能解释是，清除脂肪细胞会降低身体再次储存脂肪的能力；脂肪细胞数量减少后，体重下降后脂肪可能累积更慢。Garvey教授认为，这种思路最终可能帮助患者维持减肥带来的健康改善，如血压、血糖和胆固醇等指标更好。不过，CBL-514是否能可靠预防人体体重反弹仍是未知问题，需要更多临床研究来判断动物中观察到的效果是否也发生在人身上。为研究药物对人内脏脂肪的影响，Garvey教授与药物开发商卡莱威生物制药的Yu-Fang Ling分析了CBL-0204和CBL-0205两项二期临床试验数据。卡莱威生物制药总部位于台湾新北市。分析纳入做过磁共振成像MRI的参与者，这使研究者能测量腹部深部脂肪变化。参与者BMI为22至30公斤每平方米，每三周在下腹部接受一次注射，最长12周。CBL-514组有23人，剂量最高可达600毫克；安慰剂组有17人；各组平均年龄为36.4岁至42.4岁。注射次数取决于每位参与者腹部脂肪量；脂肪层变薄后，注射次数减少；当脂肪厚度降到设定阈值以下时停止治疗。MRI在注射前、末次注射后四周以及八至十二周进行，用于比较治疗组和安慰剂组内脏脂肪体积变化。原亚组有41名参与者，23名接受CBL-514，18名接受安慰剂。实验药组中17名为女性，占74%，6名为男性，占26%；安慰剂组中10名为女性，占56%，8名为男性，占44.4%。后期随访时有40人数据，包括全部23名CBL-514接受者和17名安慰剂接受者。治疗前，CBL-514组平均内脏脂肪体积为563.85毫升，安慰剂组为659.81毫升。此后几周两组模式明显不同：实验注射组内脏脂肪减少，安慰剂组增加。隐藏的腹部脂肪下降超过10%。末次注射四周后，CBL-514组参与者内脏脂肪体积比基线平均减少12.01%；安慰剂组平均增加5.68%，两组差异为17.69个百分点。结果在更晚随访中仍令人鼓舞：CBL-0205在末次治疗八周后、CBL-0204在末次治疗十二周后，CBL-514组平均内脏脂肪仍比基线低10.45%，而安慰剂组平均增加11.76%，两组差异达22.21个百分点，提示注射效果在治疗结束后仍持续数周。研究者认为，CBL-514与安慰剂相比显著减少内脏腹部脂肪；结合此前皮下脂肪结果，说明治疗可同时针对皮肤下和包绕内脏的脂肪。试验期间药物总体耐受性良好，多数副作用为注射部位暂时疼痛、肿胀和发红，通常轻至中度，未报告严重不良事件。虽然减少可见腹部脂肪可能因美容效果吸引患者，但研究者强调医学潜在益处可能更重要。Garvey教授说，患者会因皮下脂肪减少带来的腹部更平坦等美容效果而高兴，但对健康更重要的是体重下降、内脏脂肪减少，以及可能伴随的血压、胆固醇等指标改善。由于内脏脂肪与代谢疾病密切相关，减少它可能带来外观以外的健康益处。研究者还指出，现有手术如抽脂和腹壁整形主要移除或重塑皮下脂肪，侵入性更大，且不能直接处理围绕腹部器官的更深内脏脂肪。CBL-514有可能成为针对两类腹部脂肪的非手术替代方案。Garvey教授称，这是肥胖药物治疗中高度创新的方法，在早期人体试验中产生了显著结果。尽管结果鼓舞，CBL-514仍是实验性治疗，需要更大研究证明有效性和安全性。公布时，两项三期临床试验中的第一项已开始招募。两项研究均设计为随机、安慰剂对照试验，以检验CBL-514能否在不做手术的情况下安全有效减少腹部脂肪。公告称预计接下来的一年年底获得初步结果。这些更大试验将判断早期研究中看到的腹部脂肪减少能否在更大患者群体中重复。研究者还需确认减少脂肪细胞数量是否带来体重管理和代谢健康的长期改善，尤其是患者停用GLP-1类药物后。如果结果成立，CBL-514可能代表另一种肥胖治疗策略：不是简单减少脂肪细胞内储存的脂肪量，而是直接消除脂肪细胞。