新鼻腔喷雾剂在小鼠实验中成功清除脑肿瘤

该研究成果于本月发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。胶质母细胞瘤为何难以治疗 胶质母细胞瘤起源于星形胶质细胞（一种脑细胞），是最常见的恶性脑肿瘤，在美国每10万人中约有3人患病。该病进展迅速，几乎总是致命的。治疗它的最大障碍之一是难以将有效药物送入脑部。华盛顿大学医学院泰勒家庭神经外科系教授、研究副主任、该研究的共同通讯作者亚历山大·H·施泰格博士说：“我们希望改变这一现状，开发一种无创疗法，激活免疫反应来攻击胶质母细胞瘤。通过这项研究，我们证明了精确设计的纳米结构——球形核酸——能够安全有效地激活脑内强大的免疫通路。这重新定义了在难以触及的肿瘤中实现癌症免疫治疗的方式。”施泰格同时担任巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院旗下西特曼癌症中心脑肿瘤研究主任。利用STING通路纳米药物重新激活免疫系统 胶质母细胞瘤常被称为“冷肿瘤”，因为它不会自然引发强烈的免疫反应。与对免疫疗法反应较好的“热肿瘤”不同，胶质母细胞瘤往往能逃避免疫系统的检测。科学家们一直在探索刺激一种名为STING（干扰素基因刺激因子）的通路。当细胞检测到外来DNA时，该通路会被激活，启动免疫防御。先前的研究表明，激活STING通路的药物可以启动免疫系统攻击胶质母细胞瘤。但缺点是这些药物降解迅速，必须直接注射到肿瘤内才能起效。由于需要多次给药，这就需要进行高度侵入性的手术。施泰格实验室的博士后研究员、该研究的第一作者阿坎莎·马哈詹博士说：“我们真的希望尽量减少患者在已患病的情况下还要经历这些侵入性操作，我认为我们可以利用球形核酸平台以无创方式递送这些药物。”构建金核纳米结构用于鼻脑递送 为解决这一挑战，施泰格团队与共同通讯作者查德·A·米尔金博士合作。米尔金博士是国际纳米技术研究所所长、西北大学Rathmann化学教授，他发明了球形核酸——一种密集包裹DNA或RNA的纳米颗粒。研究表明，这些结构比传统递送系统更有效。两个团队共同设计了一种特殊版本的球形核酸，其核心为金纳米颗粒，并带有能在靶免疫细胞中激活STING通路的短DNA片段。为将这些化合物送入脑部，研究人员利用鼻腔作为入口。鼻内递送此前已被研究用于脑部靶向治疗，但此前从未有纳米级疗法通过这种途径显示出激活针对脑肿瘤的免疫反应的能力。马哈詹说：“这是首次证明，当我们通过鼻脑途径递送纳米级治疗药物时，能够增强胶质母细胞瘤中的免疫细胞激活。”追踪纳米液滴进入脑部的过程 研究人员旨在证明药物既能选择性递送至脑部，又能适当激活靶免疫细胞。他们在球形核酸上添加了一种分子标签，在近红外光下会发光。给患有胶质母细胞瘤的小鼠施用纳米液滴后，他们观察到这些颗粒沿着连接面部区域与脑部的主要神经通路移动。到达脑部后，纳米药物触发的免疫反应集中在肿瘤内的特定免疫细胞中。在附近的淋巴结中也检测到了一些活性。重要的是，该疗法不会在全身广泛扩散，这有助于降低出现不良副作用的可能性。进一步检查显示，肿瘤内及周围的免疫细胞已激活STING通路，使其能够对癌症发起更强的攻击。联合治疗以根除肿瘤并预防复发 当这种纳米疗法与有助于激活T淋巴细胞（另一种关键免疫细胞）的药物联合使用时，两剂量的治疗方案消除了小鼠体内的肿瘤，并产生了持久的免疫力，防止癌症复发。这些结果明显优于当前靶向STING的疗法。施泰格指出，仅刺激STING通路不太可能治愈胶质母细胞瘤。肿瘤会使用多种策略来削弱或关闭免疫反应。他的团队正在探索在其纳米结构中添加更多免疫激活功能，这有望通过单一治疗解决多个治疗靶点。施泰格说：“这种方法为胶质母细胞瘤以及其他对免疫治疗耐药的癌症提供了更安全、更有效的治疗希望，标志着向临床应用迈出了关键一步。”