新型放射性同位素疗法有望更精准打击癌症

田纳西州橡树岭国家实验室的7920号楼，这座冷战时期的白色仓库，既是过去的遗迹，也是未来的灯塔。1966年，它作为物理学家格伦·西博格合成比钚更重元素愿景的一部分而建（西博格在曼哈顿计划中协助发现了钚），如今却成了一种特殊的“农场”。这里“饲养”着一小群被实验室物理学家称为钍“奶牛”的东西——超大号试管里装着淡黄色粘稠物，含有放射性同位素钍-229。技术人员在铅玻璃和一米厚混凝土墙的防护下，操纵机械臂“挤奶”这些试管，以获取钍的主要衰变产物之一——钍-225的微小颗粒。这种稀有的放射性同位素处于癌症治疗的前沿，需求如此之大，以至于最近的短缺导致了一项前景广阔的临床试验陷入停滞。

对锕-225的迫切需求，正是放射性药物领域重新掀起热潮的迹象之一。放射性药物是将破坏细胞的放射性与分子靶向化合物结合的药物，这些靶向化合物能将同位素递送至癌细胞。与许多传统化疗药物（主要攻击全身快速分裂细胞）相比，此类治疗的副作用可能更少。目前，数百项使用靶向同位素的临床试验正在开展，标志着这个曾一度沉寂的领域迎来重大加速发展。

这一概念已有数十年历史，但药物三个基本组成部分的改进推动了其繁荣。多年来，肿瘤学家仅使用少数几种放射性同位素，但研究人员正在探索新型同位素——包括锕-225，它们能在不同时间段释放不同类型的辐射。另一项工作聚焦于第二组成部分：开发新的抗体、肽和小分子，使同位素更精准地导向特定类型的肿瘤。药物的第三组成部分是连接同位素与靶向分子的化学连接子，过去被视为实用性部件，但如今也被重新设计，以控制同位素在体内的代谢过程，旨在减少副作用。

通过混合搭配这些组件，研究人员正在打造一系列新的放射性药物，专门针对从白血病等弥漫性血液癌症到乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤的各种恶性肿瘤。“这是核医学非常激动人心的时刻，”哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所核医学临床主任希瑟·雅塞恩说。

投资者也感到兴奋，他们正将资金投入研发。这得益于诺华公司的两款药物——Lutathera和Pluvicto，它们分别将放射性同位素镥-177导向胃肠道癌和前列腺癌细胞。在取得显著临床成功后，去年这两款药物的合并销售额近20亿美元。数十家初创公司和大型制药公司纷纷加入，希望打造下一个放射性药物“重磅炸弹”。“这个领域非常热门，”致力于设计多种癌症放射性药物的生物技术公司Telix Pharmaceuticals的首席医疗官大卫·凯德说。

哈佛医生索尔·赫兹是首位尝试将放射性同位素靶向特定组织的人。1941年，他给一位患有格雷夫斯病（一种由甲状腺过度活跃引起、可能导致中风的疾病）的患者喝下一杯加有放射性碘-131的水。甲状腺细胞从血液中筛选碘来制造必需激素，因此赫兹推断放射性碘可能在这些细胞中积累，选择性地杀死部分细胞并恢复正常功能。盖革计数器记录到患者颈部的放射性上升，表明碘-131已找到目标。赫兹继续给甲状腺功能亢进患者使用这种同位素，早期实验显示成功率约为80%。

如今，碘-131放射性药物是治疗格雷夫斯病和各种甲状腺癌的首选药物，其他同位素也成为某些前列腺癌和许多骨髓癌的常用疗法。21世纪初，美国监管机构批准了两款将放射性同位素与靶向血液癌细胞抗体结合的药物——这是新一代更精准放射性药物的前身。但新型放射性药物的研发远远落后于传统化疗药物。“很长一段时间里，几乎毫无进展，”阿拉巴马大学伯明翰医学院放射科医生乔纳森·麦康纳希说。

这主要是因为放射性同位素难以处理。临床使用的同位素半衰期通常为几天到几周，以限制其在体内代谢时对健康组织的损害。但这也意味着它们的抗癌潜力会迅速消散，因此放射性药物不能像传统药物那样储存。例如，橡树岭生产的同位素必须装入铅衬里的容器中，紧急送往制药公司实验室，在那里化学家将它们与靶向分子连接，制成特定的放射治疗药物，然后送往医院并迅速给等待的患者使用。每一步都需要训练有素的工人、护士、医生和特殊设备。

几十年来，这些挑战阻碍了进展。但2017年情况发生了变化，欧洲药品管理局批准Lutathera用于治疗一种罕见且难以治疗的肠道癌。该药物化学名为177Lu-DOTATATE，将镥-177原子包裹在分子“手套”（DOTA）中，并通过肽（TATE）靶向神经内分泌肿瘤（一种胃肠道癌）上的生长抑素受体。镥-177衰变时释放的高能粒子杀死癌细胞并缩小肿瘤。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准其使用，去年FDA还首次批准Lutathera用于治疗儿童此类肿瘤。最新临床试验显示，该药物能使成人肿瘤无进展中位生存期延长23个月。另一款靶向镥-177的药物Pluvicto于2022年获FDA批准用于转移性前列腺癌，在最近的试验中，肿瘤无进展中位生存期翻倍至12个月。

凯德说，这些药物的临床和商业成功给该领域敲响了警钟。“这让所有人都意识到这里有潜力。”

这一潜力在2024年引发了制药公司价值90亿美元的并购活动，它们希望获得下一个“重磅炸弹”。对一些公司而言，放射性药物难以处理的特性反而增加了吸引力，因为这会减缓竞争对手设计仿制药的速度。许多公司希望利用一系列创新。

Lutathera和Pluvicto中使用的镥-177释放β粒子（高能电子和正电子），通过损伤DNA杀死癌细胞。但最近人们的兴趣转向了更强大的放射性同位素——α发射体，它们会释放质子和中子对。β粒子的射程为毫米级，而α粒子将所有能量集中在仅几个细胞宽的范围内释放。这种集中的冲击力能将DNA双螺旋彻底切断——而β粒子通常只切断一条链——从而使DNA修复酶更难修复损伤。“α发射体就像 Mack 卡车，”加州大学旧金山分校放射肿瘤学家托马斯·霍普说。目前正在进行的临床试验将弄清楚α发射体的破坏力是会增加危险副作用，还是因其辐射高度集中而可能减少副作用。

一种α发射体放射性药物已在美国上市——2013年批准的基于镭-223的药物。由于镭-223在化学性质上类似钙，它容易被转移性前列腺癌细胞攻击的骨骼吸收，但也会损伤健康的骨髓细胞。以锕-225等为代表的新一代α发射体药物设计更精准。这些化合物大多处于临床前研究或患者早期安全性试验阶段，但有一款进展更快：圣地亚哥放射性药物初创公司RayzeBio（最近被百时美施贵宝收购）开发的实验药物RYZ101。

霍普正在测试RYZ101用于对Lutathera不再响应的肠道癌患者。RYZ101使用与Lutathera相同的DOTATATE靶向复合物，但将其连接到锕-225上。早期安全性研究显示，之前接受过Lutathera的患者对RYZ101耐受性良好，霍普说，锕-225的α粒子带来的额外冲击力可能对癌细胞更致命。他正在领导美国一项大型多中心疗效试验的招募工作，结果有望明年公布，如果情况良好，很快就会提交FDA批准申请。“这里充满了乐观和潜力。”

理查德·齐默尔曼（MEDraysintell的放射性药物分析师）在2024年《核医学杂志》的综述中指出，另有26种锕-225放射性药物正在研发中，其中13种已进入临床试验。齐默尔曼认为，到2030年，其中12种化合物可能获得FDA批准。如果实现，他估计到2032年，全球可能有50万癌症患者（约占总数的1%）接受基于锕-225的放射性药物治疗。

这种需求可能加剧供应危机。橡树岭的钍“奶牛”目前是全球最大的锕-225来源。初创公司TerraPower Isotopes正在复制这一过程以增加供应，但每年“挤奶”获得的同位素量还不到一粒沙子的大小，仅够数百名患者使用。“有巨大的缺口需要填补，”橡树岭放射性同位素项目经理罗伊·科平说。而且不仅是锕-225，随着其他实验性同位素的研发，短缺问题正在蔓延，尽管国家实验室和公司正竞相满足需求。

这些同位素还有其他优势，包括比锕-225（半衰期10天）更短的半衰期。10天对于放射治疗同位素来说较长，会增加损伤健康细胞的风险，导致副作用，可能限制其在年轻或健康患者中的使用。锕-225衰变时还会产生几种潜在有毒的放射性子体化合物。

半衰期更短的α发射体可能降低这些风险，包括半衰期7小时的铅-212和10小时的砹-211，这两种同位素都有可能在医院或附近实验室生产。制药公司正竞相测试它们。RadioMedix和Orano Med合作最近显示，他们靶向神经内分泌肿瘤生长抑素受体的铅-212化合物在2期试验中对54%的患者有可测量的积极效果，去年RadioMedix获得了FDA的突破性疗法认定（这是针对潜在救命药物的快速审查程序）。“α发射体无疑有巨大的潜力，”霍普说，“但我不知道两年半后我们最兴奋的是哪种放射性核素。”

寻找精准靶向剂的竞争也在升温，Telix是领先者之一。其单克隆抗体靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）——这种蛋白质在癌细胞中表达上调，也是Pluvicto用于递送镥-177的靶点。但这个名称并不准确：PSMA也存在于前列腺和身体其他部位的健康细胞中，使它们暴露于同位素的附带损伤。Telix的科学家现在对抗体进行了修饰，使其仍能靶向前列腺癌细胞上的PSMA，但避免与白细胞和肾脏细胞（因过滤血液而对放射性药物特别敏感）结合。该公司的临床试验表明，修饰后的抗体不仅能避免非目标结合，还能通过肝脏和胃肠道更快地从体内清除（清除速度快50%），这条途径对辐射损伤的敏感性更低。针对前列腺癌的3期试验将于2027年完成。

其他公司也在寻找更好的前列腺癌细胞靶向方法。Philochem AG的研究人员最近使用基于DNA的条形码筛选了580万种潜在小分子药物库，以确定将镥-177递送至前列腺酸性磷酸酶（ACP3）的最佳分子——ACP3在前列腺癌细胞中含量丰富，但在健康器官中几乎不存在。该公司去年在《核医学杂志》上报告，其中三种与镥-177连接的化合物在小鼠中能有效缩小肿瘤。

针对其他多种器官癌症的靶向剂也在研发中。“新靶点正在快速涌现，”雅塞恩说。根据奥本海默公司放射性药物行业分析师杰夫·琼斯整理的最新数据，各公司正在验证和开发针对近36种不同靶点的放射性药物，其中十多种靶向化合物已进入1期人体安全性试验。

精准靶向剂与镓-68、锆-89等损伤较小的放射性同位素结合时，还能帮助医生可视化癌症——这些同位素会在正电子发射断层扫描中显影。斯坦福大学放射科医生海伦·纳德尔说，这些图像可以跟踪治疗进展，使肿瘤学家能够调整治疗计划：“我现在能看到它，所以我能治疗它。”

放射性同位素开发者还有第三种改进药物的方法：调整将靶向化合物与放射性同位素结合的分子连接子，直到药物在肿瘤中滞留。目标通常是加速药物从体内清除，减少副作用。例如，京都大学的研究人员开创了短肽技术，将靶向剂连接到通常用于固定放射性同位素的金属结合化合物（称为螯合剂）上。连接肽被设计成对某些肾脏细胞中的蛋白切割酶敏感，这些酶会释放放射性同位素，防止其在肾脏中滞留。动物研究表明，这种策略可将肾脏辐射暴露减少高达75%。

另一家公司Fusion Pharmaceuticals开发了一种连接子，当靶向药物未与癌细胞结合时，会被正常细胞的清理机制迅速降解。公司数据显示，该连接子不影响药物被癌细胞摄取，但能将辐射排泄率提高四倍。这种方法可能适用于多种癌症，目前已有几款使用该连接子的靶向放射性药物进入早期临床试验。“新的[连接子]技术层出不穷，令人惊叹，”布鲁克海文国家实验室同位素研究与生产负责人凯茜·卡特勒说，“你可以用它们来……增强摄取和清除，这真的很重要。”

新的放射性药物不一定单独使用，它们可以增强传统化疗和免疫疗法的效果。例如，Telix正在进行3期试验，将其靶向PSMA的镥-177抗体药物与阻断雄激素（促进前列腺癌细胞增殖的激素）的传统药物结合使用。

其他研究将放射性药物与阻断DNA修复酶的药物结合，以防止肿瘤细胞修复辐射损伤并存活。最近已启动四项早期临床试验，在乳腺癌和其他肿瘤患者中测试这种方法。“放射性药物曾被视为单一药物，”雅塞恩说，“但联合用药非常有趣，因为并非所有人都对放射性药物或其他化合物有良好响应。”

考虑到新放射性药物的激增和所有潜在组合，霍普认为，几年内临床医生可能会接触到数量庞大的新肿瘤药物。“我不知道我们将如何评估先给哪些患者尝试哪种药物，”他说。但对患者和医生来说，这将是一个受欢迎的问题。