新疗法不靠他汀类药物，就能降低近一半“坏胆固醇”

本研究聚焦于PCSK9蛋白——它在调控‘坏胆固醇’（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）水平中起核心作用。当PCSK9过多时，会与肝细胞表面的LDL受体结合并促使受体降解，导致血液中LDL-C无法被有效清除，进而堆积在血管壁，增加心脑血管疾病风险。研究团队设计了两种特异性DNA分子——多嘌呤发夹结构（PPRH），命名为HpE9和HpE12。它们能精准识别PCSK9基因第9号和第12号外显子上的特定DNA序列，通过沃森-克里克碱基配对结合，阻断该基因的转录过程，从而减少PCSK9的RNA和蛋白质生成。结果是：肝细胞表面LDL受体数量上升，血液中胆固醇被更高效地回收清除。实验显示，在人源肝癌细胞（HepG2）中，HpE12使PCSK9 RNA下降74%、蛋白下降87%；在携带人PCSK9基因的转基因小鼠中，单次注射HpE12后第三天，血浆PCSK9水平降低50%，总胆固醇下降47%。相比现有疗法（如siRNA药物Inclisiran、单抗类药物依洛尤单抗等），PPRH合成成本低、化学稳定性好、不易引发免疫反应，更重要的是，它不干扰肌肉代谢，有望规避他汀类药物常见的肌痛、肌炎等副作用。该成果为高胆固醇血症和动脉粥样硬化提供了更安全、更精准的新干预策略。