μ阿片受体上药物作用的瞬间动态画面

同一G蛋白偶联受体（GPCR）的不同配体激活细胞内信号分子的程度各不相同，但其背后的分子机制仍不明确。研究人员推测，这种信号效能的差异可能在非平衡条件下的中间状态中通过结构体现，因此采用时间分辨冷冻电镜（TR cryo-EM）技术，观察了与三种配体（分别对受体表现出部分激动、完全激动或超激动作用）结合的μ阿片受体（MOR）在GTP诱导下激活Gαiβγ异源三聚体的过程。他们解析了G蛋白激活通路上的一系列构象状态，其中包括一种此前未被观察到的中间状态，这使得研究人员能够将受体的动态变化与结合的配体关联起来。结果表明，配体的状态占据和构象稳定性存在配体依赖性差异：配体效能越高，受体跨膜（TM）螺旋5和6的动态性就越强。此外，研究还发现GTP诱导的Gi激活与Gs激活之间存在关键机制差异，这可能是它们激活动力学不同的原因。经分子动力学（MD）模拟和单分子荧光实验验证，这些发现揭示了不同效能配体作用下GPCR与G蛋白相互作用的动态结构图景，并提示部分激动剂可能在G蛋白激活过程中产生“动力学陷阱”。