改造后的抗癌“超级T细胞”比传统疗法更有效清除实体瘤

癌症免疫疗法（包括工程化T细胞）的临床成功改变了治疗模式，但实体瘤治疗仍面临肿瘤特异性抗原识别的挑战。肿瘤细胞表面的HLA/肽复合物（pHLA）是理想的治疗靶点，目前主要有两种细胞疗法可靶向pHLA：T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）和TCR模拟抗体改造的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。本研究以HLA-A2/MAGEA4230–239这一实体瘤中常见的pHLA为模型，系统比较了TCR-T和CAR-T的抗肿瘤效果及机制。

研究发现，在体外实验中，TCR-T细胞对低拷贝pHLA（如每个细胞少于50个拷贝）的检测灵敏度更高，能快速激活并释放细胞因子。但在动物模型中，TCR-T细胞仅能暂时缩小肿瘤，随后肿瘤复发。其原因是TCR-T细胞增殖能力差、在体内难以持久存在，且更容易分化为功能失调的终末表型。与之相比，带有共刺激信号（如CD28或41BB）的CAR-T细胞能完全清除肿瘤，且长期控制效果更优。进一步研究表明，TCR-T细胞虽然初始信号传导更强，但会导致细胞过度活化和终末分化；而41BB信号的CAR-T细胞则能维持中央记忆表型，促进持续增殖。

为改善TCR-T的不足，研究团队尝试增强其共刺激信号：通过共表达41BB配体（41BBL）或构建靶向EGFR的41BB嵌合共刺激受体，可显著提升TCR-T细胞的增殖能力和肿瘤浸润量，使其表型更接近中央记忆细胞。此外，联合使用PD-1靶向的掩蔽IL-2（aPD1-IL2）能特异性促进活化TCR-T细胞的扩增和存活，大幅增强其体内抗肿瘤效果，甚至在部分实验中优于CAR-T。

这些结果揭示了靶向同一pHLA的TCR-T和CAR-T细胞的差异机制，并表明通过优化共刺激信号或联合细胞因子治疗，可显著提升工程化T细胞对实体瘤的疗效，为开发更有效的癌症免疫疗法提供了重要依据。