胰腺癌为何难以对付？可能是神经在“捣鬼”

2015年，贾米·萨洛曼（Jami Saloman）给携带胰腺癌突变基因的新生小鼠注射辣椒素（辣椒辛辣味的来源分子），本想缓解小鼠将患胰腺癌的疼痛，结果意外发现这些小鼠近19个月都未患癌。这一发现让她从疼痛研究转向肿瘤神经科学领域——该领域正探索癌症与神经系统的关系。

如今十年过去，研究人员逐渐了解到癌症如何利用神经系统生存、生长和扩散。胰腺癌在这方面尤为“擅长”：近90%的胰腺导管腺癌（PDAC，最致命的胰腺癌类型）患者会出现癌细胞向神经系统扩散（即神经浸润），而结肠癌患者中这一比例仅约30%。胰腺癌还会过度表达具有神经元功能的基因，影响神经与免疫系统的交流，并从神经元获取氨基酸。可以说，没有神经系统，胰腺癌可能是一种完全不同、致命性更低的疾病。

现代技术（如单细胞RNA测序、基因小鼠模型等）帮助研究者揭示了更多细节。例如，癌症在恶性化前就会释放神经生长因子，吸引连接身体与脑脊髓的外周神经。胰腺癌在早期阶段就会附着在神经细胞上，甚至形成类似神经元突触的“伪突触”，通过释放谷氨酸等神经递质促进自身生长——阻断该递质受体的药物能延长胰腺癌小鼠的生存期。此外，胰腺癌无法自行合成生存所需的丝氨酸，但可通过释放神经生长因子等，吸引能产生丝氨酸的神经轴突，从而在肿瘤微环境中获得充足营养。

德国癌症研究中心的薇拉·蒂尔（Vera Thiel）开发了“Trace-n-Seq”方法，追踪发现肿瘤相关神经的基因表达谱与健康神经不同，表明癌症会“重编程”神经元。而洛克菲勒大学的索海尔·塔瓦佐伊（Sohail Tavazoie）发现，癌细胞会“借用”神经元的生存技能，如表达帮助神经元耐受缺氧的基因（如NPTX1）。

研究还发现胰腺癌会利用神经抑制免疫系统。匹兹堡大学团队提出“安全港假说”：感觉神经元表面有免疫检查点蛋白，能抑制免疫反应，保护自身及相连的癌细胞。例如，胰腺癌通过神经生长因子阻止免疫细胞浸润，肿瘤中与偏头痛相关的神经肽水平高的患者，杀伤性免疫细胞更少，复发风险更高，疼痛更明显。

目前胰腺癌患者五年生存率仅约13%，但对肿瘤微环境和神经作用的深入了解为新疗法提供了方向。例如，在小鼠实验中，免疫治疗药物纳武利尤单抗单独使用无法缩小胰腺肿瘤，但联合神经毒素6-羟基多巴胺（杀死神经元）后，肿瘤体积缩小近六倍。研究者认为，未来结合神经靶向与其他疗法可能提高治疗效果。正如专家所言，探索神经系统如何帮助健康组织生长，以及胰腺癌如何利用这些机制，将是未来研究的重要方向。