大规模人群研究揭示重复序列扩增如何影响疾病风险与脑萎缩

本研究利用全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）数据，对来自7个多样化人群队列的1,020,833名个体进行了大规模短串联重复序列（STR）扩增筛查，覆盖37个已知与神经系统疾病相关的STR位点。研究发现：第一，多数致病性STR扩增在人群中的携带频率显著高于对应疾病的临床患病率（例如亨廷顿病HD、脊髓小脑共济失调SCA6、肌萎缩侧索硬化症ALS等），说明许多携带者尚未发病或未被诊断。第二，通过全表型关联分析（PheWAS），成功复现了多个经典基因-疾病关联（如HTT基因扩增与HD、C9orf72扩增与运动神经元病、DMPK扩增与强直性肌营养不良），并首次系统证实：重复次数越多，疾病风险越高，且这种风险呈渐进式增长——即使在“前突变”范围内（尚未达致病阈值），风险也已开始上升。第三，最关键的是，在尚未确诊疾病的携带者中，研究观察到特定脑区体积已明显缩小（如HTT扩增者壳核体积减少22.1%，CACNA1A扩增者小脑灰质体积减少24.6%），同时血液中神经丝轻链（NfL）水平升高。这些变化均早于临床诊断，表明它们是疾病早期、甚至前症状期的敏感生物学指标。综上，该研究不仅揭示了STR扩增在人群中的真实负担，更证明了基于常规测序数据识别这些扩增，可有效用于疾病风险预测、早期干预窗口探索及新型生物标志物开发。