驻留型自然杀伤细胞可抑制人体淋巴组织中的艾滋病病毒感染

HIV主要在CD4+ T淋巴细胞中复制，若不治疗会导致艾滋病。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能将病毒载量降至检测不到的水平，但HIV仍是无法治愈的疾病。急性感染期间，HIV迅速扩散到次级淋巴组织，在那里很快建立病毒库，即使接受ART治疗，淋巴组织仍是HIV持续存在的关键“避难所”，这对治愈构成了重大障碍。
自然杀伤（NK）细胞是先天性淋巴细胞，能在无需预先抗原致敏的情况下有效杀死肿瘤细胞和受感染细胞，因此募集功能成熟的NK细胞可能有效控制淋巴组织中的HIV。在非洲绿猴（AGM，猴免疫缺陷病毒SIV的自然宿主）中，病毒感染会诱导次级淋巴组织中终末分化NK细胞的扩增，从而对感染产生强大的局部控制。
本研究利用离体人扁桃体组织模型，探究了HIV感染早期NK细胞的反应，并发现了具有特殊功能的不同亚群。研究鉴定出一种此前未被描述的记忆样NK细胞群（CD16+/−CD69+CD49a+CD103+NKG2C+），该群与病毒载量降低相关，且富含细胞毒性介质（如颗粒溶素GNLY、穿孔素PRF1、颗粒酶GZMB）、凋亡配体（FASLG、TRAIL）、细胞因子受体（IL2RA、IL2RB等）和趋化分子（CCL3–5、CCR7等）。虽然在组织模拟环境中，这些NK细胞能够清除HIV感染的CD4+ T细胞，但感染后它们的细胞毒性受损，并出现转录层面的耗竭迹象。相反，HIV会驱动未成熟的CD16−CD69+ NK细胞重编程，使其向更具细胞毒性和迁移能力的效应表型转变。
研究还发现，扁桃体NK细胞存在表型异质性。大多数扁桃体CD56+ NK细胞为CD16−（中位数73.1%），CD16+ NK细胞则更易表达组织驻留标志物（CD49a、CD103）和记忆样标志物（KIRs、NKG2C）。功能分析显示，CD49a+ NK细胞（尤其是CD16−亚群）具有较高的脱颗粒和IFN-γ产生能力，而CD49a−细胞在基础状态下已表达高水平CD107a，对刺激的进一步反应有限。细胞外基质成分（如胶原蛋白I和IV）会影响NK细胞功能，CD49a+ NK细胞在胶原蛋白环境中能增强脱颗粒和细胞因子产生。
在HIV感染模型中，表达NKG2C的三阳性（CD69+CD49a+CD103+，TP）NK细胞与较低的HIV感染水平相关，而免疫检查点分子（如PD-1、KLRG1）的表达则与较高的病毒载量相关。功能杀伤实验表明，在3D胶原蛋白凝胶环境中，TP NK细胞对HIV感染细胞的杀伤效果优于悬浮培养。单细胞RNA测序显示，HIV感染会诱导扁桃体NK细胞发生转录组改变，如分化程度较高的抗病毒NK细胞亚群功能受损，而未成熟NK细胞则被激活，表现出更高的反应性。
这些发现揭示了早期HIV感染期间淋巴组织中NK细胞的动态适应，强调组织驻留NK细胞可能是免疫治疗干预的潜在靶点。