RYK蛋白是诱发代谢相关脂肪性肝炎的关键受体

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的全球患病率正在上升，但有效治疗方法仍然有限。本研究发现，全身或肝细胞特异性敲除编码糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（Gpnmb）的基因——该基因在MASH中表达显著上调——可保护小鼠免受饮食诱导的MASH。值得注意的是，MASH的进展是由分泌型GPNMB胞外域（G-ECD）特异性驱动的，而非全长GPNMB。在人类患者中，血清G-ECD水平与MASH的严重程度呈强正相关。通过对细胞表面展示的跨膜蛋白库进行无偏筛选，研究确定受体酪氨酸激酶（RYK）是G-ECD的功能性受体。肝细胞特异性敲除Ryk可保护小鼠抵抗MASH，并消除G-ECD的致病作用。机制上，G-ECD与RYK结合会激活ERK1/2信号通路，进而转录激活PPARγ-CD36和SREBP1C通路，这些通路会促进肝脏脂质摄取和脂质合成。在临床前模型中，多种靶向GPNMB-RYK轴的治疗策略——包括疫苗接种、短发夹RNA、中和抗体以及N-乙酰半乳糖胺小干扰RNA——均能有效预防和治疗MASH。研究结果表明，GPNMB-RYK轴是一条新的致病性配体-受体通路，也是MASH潜在的治疗靶点。