科学家揭开癌症“隐身术”的秘密

研究揭示了癌细胞保护自身免受免疫攻击的核心方式。当这一保护机制被阻断时，实验动物体内的肿瘤迅速缩小，表明这种致命癌症存在一个强大的新弱点。

### 研究成果与全球合作
该研究发表在《细胞》杂志上，由一个国际研究团队牵头。大部分实验工作由Leonie Uhl、Amel Aziba和Sinah Löbbert完成，合作者来自维尔茨堡大学（JMU）、美国麻省理工学院以及维尔茨堡大学医院。JMU生物化学与分子生物学主席Martin Eilers作为癌症重大挑战KOODAC*团队的一员领导了这项研究。资金支持来自英国癌症研究中心、儿童癌症-free基金会（Kika）和法国国家癌症研究所（INCa）通过癌症重大挑战计划提供，此外还有欧洲研究理事会授予Eilers的高级研究基金。

### 驱动癌症生长的蛋白质
研究人员聚焦于MYC蛋白，这是一种在癌症生物学中研究了数十年的蛋白质。MYC被称为致癌蛋白，因为它在推动细胞分裂中起主要作用。“在许多类型的肿瘤中，这种蛋白质是细胞分裂的核心驱动因素之一，因此也是肿瘤不受控制生长的核心驱动因素，”Martin Eilers解释道。此前尚不清楚的是，具有极高MYC活性的肿瘤如何避免被免疫系统检测到。尽管生长迅速，MYC驱动的肿瘤往往不会触发免疫反应，使其得以不受限制地扩散。

### 应激状态下MYC的第二种作用
新研究给出了答案。研究人员发现MYC具有两种不同的功能。在正常情况下，MYC与DNA结合并开启促进细胞生长的基因。但在快速生长的肿瘤内部的应激环境中，MYC会改变其行为。它不再附着于DNA，而是开始与新产生的RNA分子结合。这种转变导致多个MYC蛋白聚集在一起，形成被称为多聚体的密集团块，其作用类似于分子凝聚体。这些凝聚体在细胞内充当聚集位点，吸引其他蛋白质（尤其是外泌体复合物）并将它们集中在一个位置。

### 沉默细胞内部的警报系统
外泌体复合物在细胞内起清理作用。在这种情况下，它会选择性地分解RNA-DNA杂交体——基因活动的有缺陷副产品。正常情况下，这些杂交体充当 distress信号，提醒免疫系统细胞内部出现问题。通过组织破坏这些杂交体，MYC有效地在免疫防御激活之前关闭了这个警报系统。结果是，信号传递过程从未开始，免疫细胞无法将肿瘤识别为威胁。

### 实现免疫逃逸的独立功能
研究团队表明，这种免疫隐藏能力依赖于MYC蛋白内特定的RNA结合区域。重要的是，该区域对于MYC驱动细胞生长的作用并非必需，这意味着这两种功能独立运作。研究人员证明，MYC促进肿瘤生长的能力和抑制免疫检测的能力在机制上是分开的过程。

### 移除“盾牌”后肿瘤缩小
为测试其意义，科学家对MYC进行了改造，使其无法再结合RNA。没有这一功能，MYC就无法招募外泌体复合物或抑制免疫警报。动物模型的结果令人震惊：“在28天内，具有正常MYC的胰腺肿瘤大小增加了24倍，而具有缺陷MYC蛋白的肿瘤在同一时期缩小了94%，但前提是动物的免疫系统完好无损，”Martin Eilers说。这证实了免疫活性对肿瘤缩小至关重要。

### 未来疗法的更精准靶点
这些发现为癌症治疗开辟了新可能。过去完全关闭MYC的尝试失败了，因为这种蛋白质对健康细胞也至关重要。广泛靶向MYC可能导致严重副作用。新发现的机制提供了一种更具针对性的方法。“未来的药物不必完全关闭MYC，而是可以特异性地抑制其结合RNA的能力。这可能会保留其促进生长的功能，但解除肿瘤的‘隐身斗篷’，”Eilers解释道。这可能使免疫系统再次识别并攻击癌症。

### 下一步工作
尽管前景广阔，研究人员提醒临床应用仍任重道远。未来的工作需要确定激活免疫的RNA-DNA杂交体如何离开细胞核，以及MYC的RNA结合活性如何塑造肿瘤的局部环境。癌症重大挑战主任David Scott博士强调了这项工作的更广泛意义：“癌症重大挑战旨在支持像KOODAC这样的国际团队，他们正在突破我们对癌症的认知边界。此类研究表明，揭示肿瘤躲避免疫系统的机制不仅能为成人癌症，也能为KOODAC团队关注的儿童癌症开辟新可能。这是国际合作和多样化专业知识如何帮助解决癌症研究中一些最棘手挑战的令人鼓舞的例子。”

### 关于癌症重大挑战
癌症重大挑战由英国癌症研究中心和美国国家癌症研究所于2020年创立，汇集了来自世界各地的顶尖研究团队，以解决癌症科学中最困难的问题。这些挑战过于复杂，任何单个机构或国家都无法单独解决。该计划提供高达2000万英镑的资金支持，使团队能够跨越传统的科学和地理边界，加速对抗癌症的进展。