科学家发现胰腺癌耐药的“基因开关”

这项发表于《临床调查杂志》的研究揭示了胰腺癌耐药背后的分子机制。胰腺癌致死率高、早期症状隐匿、现有疗法效果有限，患者主要依赖化疗，但获益往往很小。过去十年发现其存在两种主要分子亚型：‘经典型’（细胞结构较有序，对化疗反应较好）和‘基底型’（结构紊乱、侵袭性强、易耐药）。关键在于，癌细胞并非固定在某一亚型，而是具有‘可塑性’——可在两者间动态转换，导致治疗失效。研究聚焦于基因GATA6，它像‘稳定器’一样维持癌细胞处于较温和的经典状态：GATA6水平高时，肿瘤生长更有序，化疗更有效；水平下降后，细胞失去组织性，转向恶性基底型，耐药性增强。团队首次阐明，几乎全部胰腺癌都携带突变的KRAS基因，它持续激活下游ERK信号通路；高度活跃的ERK会保护一种干扰GATA6合成的蛋白，从而间接压制GATA6。通过基因筛选、细胞分子实验和药物干预，研究人员证实：用药物阻断KRAS-ERK通路，即可解除对GATA6的抑制，使其水平回升，促使癌细胞‘逆转’回经典型，并重新对化疗敏感。进一步发现，单独提高GATA6也能增敏治疗；而将KRAS/ERK抑制剂与常规化疗联用，抗肿瘤效果显著优于单药，但这种增效仅在GATA6原本存在的患者中出现——说明GATA6是筛选适用人群的关键生物标志物。该成果解释了为何部分患者化疗效果更好，也为当前针对KRAS通路的临床试验提供了理论支撑。专家指出，这一机制可能同样适用于其他KRAS突变驱动的癌症（如结直肠癌、肺癌），为破解多种癌症的治疗抵抗问题带来新思路。