科学家让小鼠的阿尔茨海默病出现逆转并恢复记忆

一个多世纪以来，阿尔茨海默病（AD）一直被广泛认为是一种一旦发生便无法逆转的疾病。正因如此，大多数科研努力都集中在预防疾病或减缓其进展上，而非尝试恢复受损的脑功能。即便经过数十年研究和数十亿美元投入，也从未有针对阿尔茨海默病的药物试验以逆转疾病和恢复认知能力为目标。

如今，这一长期存在的假设正受到来自大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心研究人员的挑战。他们的研究旨在回答一个大胆的问题：已被晚期阿尔茨海默病损伤的大脑能否恢复？

该研究由Pieper实验室的Kalyani Chaubey博士领导，于12月22日发表在《细胞报告医学》杂志上。通过检查人类阿尔茨海默病脑组织和多种临床前小鼠模型，研究团队发现了该疾病核心的一个关键生物学缺陷：大脑无法维持一种名为NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的关键细胞能量分子的正常水平，这在驱动阿尔茨海默病中起主要作用。重要的是，研究表明维持适当的NAD+平衡不仅能预防疾病，还能在实验模型中逆转它。

随着年龄增长，包括大脑在内的全身NAD+水平会自然下降。当NAD+水平过低时，细胞会失去执行正常功能和生存所需基本过程的能力。研究人员发现，阿尔茨海默病患者大脑中的这种下降更为严重，在该疾病的小鼠模型中也观察到了相同的模式。

尽管阿尔茨海默病仅发生在人类身上，但科学家们通过携带已知会导致人类患病的基因突变的特制小鼠来研究它。在这项研究中，研究人员使用了两种这样的模型：一组小鼠携带影响淀粉样蛋白加工的多种人类突变，另一组则携带tau蛋白的人类突变。淀粉样蛋白和tau蛋白异常是阿尔茨海默病最早且最重要的特征之一。在两种小鼠模型中，这些突变导致了广泛的脑损伤，与人类疾病极为相似，包括血脑屏障破裂、神经纤维损伤、慢性炎症、海马体中新神经元形成减少、脑细胞间通讯减弱以及广泛的氧化损伤。小鼠还出现了与阿尔茨海默病患者相似的严重记忆和认知问题。

在确认人类和小鼠阿尔茨海默病大脑中NAD+水平均急剧下降后，研究团队探索了两种可能性：在症状出现前维持NAD+平衡是否能预防阿尔茨海默病，以及在疾病进展后恢复这种平衡是否能逆转它。这种方法基于该团队早些时候发表在《美国国家科学院院刊》上的研究，该研究表明，恢复NAD+平衡可在严重、长期的创伤性脑损伤后实现结构和功能恢复。在当前研究中，研究人员使用了由Pieper实验室开发的一种特征明确的药物化合物P7C3-A20来恢复NAD+平衡。

结果令人震惊。维持NAD+平衡可保护小鼠免于患阿尔茨海默病，但更令人惊讶的是，当在疾病已进入晚期后开始治疗时发生的情况：恢复NAD+平衡使大脑能够修复由基因突变引起的主要病理损伤。两种小鼠模型均显示出认知功能的完全恢复，这也反映在血液测试中——磷酸化tau 217（一种最近获批用于诊断人类阿尔茨海默病的临床生物标志物）水平恢复正常。这些发现为疾病逆转提供了有力证据，并凸显了未来人类试验的潜在生物标志物。

“我们的研究结果让我们非常兴奋和鼓舞，”该研究的资深作者、大学医院哈林顿发现研究所脑健康药物中心主任Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士说，“恢复大脑的能量平衡在两种患有晚期阿尔茨海默病的小鼠品系中均实现了病理和功能恢复。在两种由不同遗传原因驱动的截然不同的动物模型中观察到这种效果，进一步支持了恢复大脑NAD+平衡可能帮助患者从阿尔茨海默病中康复的观点。” Pieper博士同时担任大学医院Morley-Mather神经精神病学主席、凯斯西储大学Rebecca E. Barchas医学博士、DLFAPA转化精神病学大学教授，并在路易斯·斯托克斯退伍军人老年病研究教育和临床中心（GRECC）担任精神病学家和研究员。

研究结果表明，未来对阿尔茨海默病的治疗思路可能发生根本性转变。“核心启示是希望——阿尔茨海默病的影响可能并非不可避免地永久存在，”Pieper博士说，“受损的大脑在某些条件下能够自我修复并恢复功能。” Chaubey博士补充道：“通过我们的研究，我们展示了一种在动物模型中实现这一目标的基于药物的方法，并在人类阿尔茨海默病大脑中识别出可能与逆转疾病能力相关的候选蛋白质。”

Pieper博士提醒，不要将这种策略与非处方NAD+前体补充剂混淆。他指出，动物研究表明这类补充剂会将NAD+提高到危险的高水平，从而促进癌症发生。本研究中使用的方法则依赖于药物P7C3-A20，它能帮助细胞在极端压力下维持健康的NAD+平衡，而不会使水平超出正常范围。“这在考虑患者护理时很重要，临床医生应考虑到，旨在恢复脑能量平衡的治疗策略可能为疾病康复提供一条途径。”Pieper博士说。

该研究还为更多研究和最终在人体中测试打开了大门。相关技术目前正由Glengary Brain Health公司商业化，这是一家由Pieper博士联合创立的总部位于克利夫兰的公司。“这种新的康复治疗方法需要进入精心设计的人类临床试验，以确定在动物模型中观察到的疗效是否能转化为人类患者，”Pieper博士解释道。“实验室研究的其他下一步包括：确定脑能量平衡的哪些方面对康复最为重要；识别和评估阿尔茨海默病逆转的补充方法；以及研究这种康复方法是否对其他形式的慢性、与年龄相关的神经退行性疾病也有效。”