模仿淋巴结的智能水凝胶激活免疫系统，提升抗癌效果

抗肿瘤免疫治疗通过调动免疫系统杀灭肿瘤细胞并建立长期免疫监视，但肿瘤微环境的免疫抑制特性（如血管分化不良、营养竞争、PDL1诱导T细胞耗竭及肿瘤内细菌加剧抑制等）严重限制其疗效。将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是提升疗效的关键，而三级淋巴结构（TLS）作为异位淋巴样结构，能促进免疫细胞活化，但其自然形成缓慢（小鼠需至少20周）、异质性高、仅在少数患者中存在，且现有诱导方法（如化疗药物、细胞因子等）存在非特异性分布引发自身免疫病及血管系统促进转移的风险。

本研究构建了一种自转化壳聚糖水凝胶（COS）作为仿生TLS。将水凝胶溶液瘤周注射到细菌定植肿瘤的小鼠体内，其可快速原位成胶。利用阿霉素（DOX）和头孢噻肟（CTX）杀灭肿瘤细胞和瘤内细菌后，水凝胶通过静电作用有效吸附细菌病原体相关分子模式（PAMPs）、肿瘤细胞损伤相关分子模式（DAMPs）及肿瘤相关抗原。这些危险信号显著促进免疫细胞（树突状细胞DC、T细胞、B细胞等）募集至水凝胶，并通过吸附的DNA激活cGAS-STING通路，充分活化DC。活化的DC将T细胞转化为细胞毒性T细胞（CTL），这些免疫细胞通过水凝胶孔隙迁移至肿瘤组织，有效重塑免疫抑制微环境，从而抑制肿瘤生长和转移。

实验结果显示：COS具有温度响应性，37°C下20分钟内成胶，0°C为液态，可注射；扫描电镜显示其多孔结构利于免疫细胞募集；力学性能稳定，体内可维持结构6周。体外实验证实，COS-CTX-DOX组合能有效杀灭肿瘤细胞和大肠杆菌，吸附蛋白质（如BSA）和DNA（4小时吸附40.6%）。DC在水凝胶系统中经cGAS-STING通路活化，成熟率达24.6%，且活化的DC可迁移出水凝胶并保持活性。体内实验中，水凝胶在肿瘤附近形成仿生TLS，募集多种免疫细胞（DC、T细胞、B细胞等）且细胞增殖活跃，与成熟TLS的细胞组成和功能相似。该系统使肿瘤组织中活化DC达26.9%、CTL达16.1%，血清中促炎因子（IL-6、TNF-α）升高，抑炎因子（IL-10、TGF-β1）降低，成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。此外，COS-CTX-DOX组对瘤内细菌杀灭效果最佳，肿瘤体积较初始阶段缩小，肺转移显著减少，且主要器官无病理损伤，肝肾功能正常。水凝胶在体内7周可完全降解，无需手术移除。

综上，该仿生TLS具有安全、可控、快速形成的特点，无需额外免疫刺激剂，避免了血管相关转移风险，为改进现有肿瘤免疫治疗提供了新策略。