胰腺癌研究的六大重要进展

**解析侵袭性机制**：胰腺癌极具侵袭性，部分原因是肿瘤周围存在一种致密的物理屏障——肿瘤基质。它由肿瘤细胞、蛋白质网络以及成纤维细胞等其他细胞类型构成，能保护癌细胞免受人体免疫反应和抗癌药物的作用。已知肿瘤基质中的成纤维细胞会分泌半乳糖凝集素-1（Gal-1），这是一种糖结合蛋白，有助于癌细胞生长。而由西班牙巴塞罗那生物医学研究所的皮拉尔·纳瓦罗领导的国际团队最新发现，Gal-1还存在于成纤维细胞的细胞核内，在那里它调控着多个与癌症相关的基因表达，包括KRAS基因。由于Gal-1会促进成纤维细胞内KRAS蛋白的产生，这些细胞会保持激活状态，进而推动肿瘤生长和扩散。这一Gal-1新位置的发现拓宽了抑制该蛋白的治疗方向。研究人员表示，同时靶向细胞内外的Gal-1是一种有前景的策略，或有助于改善胰腺癌患者的预后。能够进入肿瘤相关成纤维细胞并阻断细胞核内Gal-1的疗法，可能会将这些细胞重编程为侵袭性较低、激活程度较弱的状态，从而潜在削弱它们在肿瘤发展和侵袭中的作用（《美国国家科学院院刊》，2025年，122卷，e2424051122）。

**隐蔽蛋白**：“暗基因组”指人体98%通常不用于产生蛋白质的遗传密码，现已发现部分细胞会利用它生成短氨基酸链，即隐蔽肽。如今，一个研究团队已鉴定出数百种胰腺癌特异性的隐蔽肽。由美国马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所的威廉·弗里德-帕斯托和马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院科赫研究所的泰勒·贾克斯领导的团队，利用人类肿瘤样本构建了胰腺类器官（更大癌变器官的简化3D版本），并从细胞表面提取肽段。随后，团队尝试在健康组织中寻找这些肽段的匹配物，结果发现约500种隐蔽肽是正常细胞不产生的，且似乎为胰腺癌所特有。为测试这些肽的潜在治疗价值，研究人员尝试针对每种肽生成T细胞。针对其中12种肽的工程化T细胞能够破坏由胰腺肿瘤细胞生成的类器官。在另一项将类器官植入小鼠的实验中，相同的工程化T细胞虽未能完全根除肿瘤，但确实减缓了其生长。未来，隐蔽肽或可用于促使特异性T细胞攻击肿瘤，目前正在努力开发靶向其中部分肽的疗法（《科学》，2025年，388卷，eadk3487）。

**无安全饮酒量**：饮酒会增加多种癌症风险，但专门将其与胰腺癌风险关联的证据较少。如今，一项涉及四大洲近250万人的大规模分析显示，饮酒——即使少量——也会增加患胰腺癌的几率。法国维勒瑞夫流行病学与人口健康研究中心的萨宾·诺丁及其同事汇总了来自亚洲、澳大利亚、欧洲和北美的30项大型研究数据，这些研究的参与者均无癌症病史，通过问卷自我报告饮酒量。在平均16年的随访期内，10067人（占研究人群的0.4%）被诊断出胰腺癌。为评估风险水平，团队研究了饮酒量稳步增加的影响，发现每日饮酒量每增加10克（略少于一瓶330毫升的普通啤酒），胰腺癌风险就增加3%，表明任何量的酒精都可能有风险。按饮酒量划分，与少量饮酒（0.1-5.0克/天）相比，女性每日饮酒1-2杯（15-30克/天）、男性每日2-4杯（30-60克/天）时，风险显著升高。研究还发现，饮酒类型影响风险：烈酒和啤酒与风险增加相关，而葡萄酒则无显著关联。地域差异也存在，欧洲、澳大利亚和北美参与者风险较高，亚洲参与者则无，表明特定饮酒习惯的作用需进一步研究（《公共科学图书馆·医学》，2025年，22卷，e1004590）。

**GLP-1药物：敌是友？**：司美格鲁肽、替尔泊肽等模拟天然激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的疗法，能降血糖、减食欲，有效治疗2型糖尿病和肥胖症。一些研究曾提示GLP-1药物与胰腺炎（胰腺癌风险因素）有关，但三项独立研究现已发现，GLP-1药物不仅不增加胰腺癌风险，反而可能降低风险。以色列拉马特甘 Gertner 流行病学与卫生政策研究所的雷切尔·丹克纳团队检查了50多万名新诊断2型糖尿病成人的电子健康记录，其中约3万人使用GLP-1药物控制病情，发现使用者的胰腺癌风险并不高于使用胰岛素者。美国西弗吉尼亚大学查尔斯顿分校的马克·阿尤布团队发现，调整年龄、饮酒量、癌症家族史等因素后，使用GLP-1药物的美国人癌症风险（0.1%）低于对照组（0.2%）。美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院的林赛·王团队发现，使用GLP-1药物的2型糖尿病患者患胰腺癌的几率比使用胰岛素者低59%，且13种肥胖相关癌症中10种的风险也显著降低（《美国医学会杂志·网络开放》，2024年，7卷，e2350408；《癌症》，2024年，16卷，1625；《美国医学会杂志·网络开放》，2024年，7卷，e2421305）。

**免疫应答详细图谱**：长期以来，研究者怀疑肿瘤周围的免疫细胞影响癌症结局，但其机制尚不明确。如今，一项多中心研究通过计算工具分析12名胰腺癌患者的健康数据（包括肿瘤和血液中的免疫细胞），绘制出胰腺癌免疫应答的详细图谱。团队发现肿瘤分两类：一类富含髓系白细胞，另一类以抗感染的B细胞和T细胞为主。在第二类肿瘤中，发现一种名为杀伤性T细胞的T细胞活性很高，可能参与抗肿瘤；而髓系细胞富集的肿瘤则充满抑制免疫应答的调节性T细胞。团队通过大型国际试验的临床数据证实，髓系细胞富集型肿瘤患者确诊后生存期更短，提示靶向调节性T细胞或增强B细胞应答可能改善总生存期（《自然·通讯》，2025年，16卷，1397）。

**胰腺癌真的在增多吗？**：有报告称过去五年美国年轻人胰腺癌病例增加，尤其年轻女性。但马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院的H.吉尔伯特·韦尔奇团队认为这种“增多”可能被夸大。鉴于胰腺癌的致命性，若病例真的增加，死亡人数也应上升。团队分析了美国癌症统计数据库中15-39岁人群20年的数据，包括癌症类型、分期，并与美国国家 vital 统计系统的死亡率数据交叉核对。研究期间，年轻男性胰腺癌发病率增加1.6倍（从3.9例/百万增至6.2例/百万），年轻女性增加2.1倍（从3.3例/百万增至6.9例/百万），但死亡率稳定（男性2.5例/百万，女性1.5例/百万）。研究发现，增加的病例是惰性更强的神经内分泌癌，而非胰腺导管腺癌，这类小肿瘤过去难以检出，如今通过CT扫描更易发现，故诊断技术进步可能是“病例增多”的原因（《内科学年鉴》，2025年，178卷，142-144）。