小分子药物通过调节细胞“能量工厂”克服白血病耐药问题

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见且致命的白血病，目前一线治疗使用BH3模拟物维奈克拉触发线粒体依赖性凋亡，但几乎总会出现耐药，亟需新疗法。本研究通过先进显微镜和全基因组CRISPRi筛选发现，线粒体结构适应是耐药关键，主要由线粒体嵴形态的主调节因子OPA1介导。耐药AML细胞通过上调OPA1改变线粒体结构以逃避凋亡。

研究人员使用两种特异性且无毒的OPA1抑制剂MYLS22和Opitor-0，发现它们能促进凋亡性嵴重塑和细胞色素c释放，在AML细胞和患者来源的异种移植模型（PDX）中与维奈克拉协同作用。机制上，OPA1缺失使AML细胞依赖谷氨酰胺，并通过激活ATF4调控的整合应激反应增强对铁死亡的敏感性。

实验表明，耐药AML细胞和对维奈克拉治疗无反应的患者样本中，OPA1表达升高且线粒体嵴更紧密。基因敲除OPA1或用抑制剂处理后，AML细胞对维奈克拉的敏感性恢复，即使在TP53突变等难治模型中也有效。此外，OPA1抑制剂在小鼠造血系统中安全性良好，不影响健康细胞。

总之，该研究阐明OPA1上调如何赋予AML细胞代谢灵活性和存活能力，并提出OPA1抑制剂可作为克服白血病中维奈克拉耐药的有效工具。