斯坦福新疗法在小鼠中成功治愈1型糖尿病

所有动物均未出现移植物抗宿主病（即供体造血干细胞产生的免疫系统攻击受体健康组织的疾病），且动物自身免疫系统对胰岛细胞的破坏也停止了。接受移植后，在为期六个月的研究中，这些小鼠全程无需再使用免疫抑制药物或胰岛素。
医学博士、哲学博士、KM Mulberry教授、发育生物学、老年医学、内分泌与代谢学教授Seung K. Kim表示：“将这些发现转化应用于人类的可能性非常令人振奋。我们研究中的关键步骤——使动物形成包含供体和受体细胞的混合免疫系统——已在临床上用于治疗其他疾病。我们相信，这种方法将为1型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要实体器官移植的患者带来变革。”
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州1型糖尿病突破卓越中心的主任，也是这项研究的资深作者，该研究于11月18日在线发表在《临床研究杂志》上。研究生兼医学学生Preksha Bhagchandani是该研究的主要作者。
基于早期干细胞和胰岛研究成果
这项新结果是Kim及其合作者2022年研究的延伸。在早期研究中，研究人员首先通过毒素破坏小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞，诱发糖尿病。然后，他们采用温和的移植前准备措施（包括靶向免疫的抗体和低剂量辐射），随后移植来自无关供体的造血干细胞和胰岛细胞，以恢复血糖控制。
在最新研究中，研究团队着手解决一个更棘手的挑战：预防或治愈由自身免疫驱动的糖尿病，即免疫系统自发靶向并杀死体内自身胰岛细胞的疾病。在人类中，这种疾病被称为1型糖尿病。与诱导型糖尿病模型（主要目标是阻止受体免疫系统排斥供体胰岛细胞）不同，新模型中的移植胰岛面临两个问题：它们既被视为外来组织，又被已准备好攻击任何来源胰岛细胞的免疫系统所靶向。
Kim说：“就像人类1型糖尿病一样，这些小鼠患糖尿病是由于免疫系统自发攻击胰腺胰岛中产生胰岛素的β细胞。我们不仅需要替换已丢失的胰岛，还需要重置受体的免疫系统，以防止胰岛细胞的持续破坏。构建混合免疫系统可以同时实现这两个目标。”
不幸的是，导致这些小鼠患自身免疫性糖尿病的相同生物学特征，也使得它们更难安全地为造血干细胞移植做好准备。
简单药物调整实现糖尿病完全防护
研究团队找到了一个相对简单的解决方法。Bhagchandani和博士后研究员、该研究的共同作者Stephan Ramos博士，在2022年确定的移植前方案中加入了一种常用于治疗自身免疫性疾病的药物。通过这种调整后的方案，再进行造血干细胞移植，19只小鼠均未患上1型糖尿病，且都形成了包含供体和受体细胞的混合免疫系统。在另一组患有长期1型糖尿病的动物中，9只接受造血干细胞和胰岛细胞联合移植后全部被治愈。
由于小鼠实验中使用的抗体、药物和低剂量辐射已成为造血干细胞移植的标准临床实践的一部分，研究人员认为，将这种策略推进到1型糖尿病患者的临床试验是切实可行的下一步。
从肾脏耐受到糖尿病混合免疫
这项新研究建立在已故免疫学与风湿病学教授Samuel Strober医学博士、哲学博士及其同事（包括该研究的共同作者、医学教授Judith Shizuru医学博士、哲学博士）领导的研究基础之上。Strober、Shizuru和其他斯坦福研究人员已证明，来自部分免疫匹配人类供体的骨髓移植可在受体中形成混合免疫系统，并使来自同一供体的肾脏移植获得长期接受。他们发现，在一些患者中，移植肾脏的功能在无需持续使用抗排斥药物的情况下稳定了数十年。
造血干细胞移植已用于治疗血液和免疫系统癌症，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治疗中，这些手术通常需要高剂量化疗和辐射来清除原有的血液和免疫系统，这往往会导致严重的副作用。Shizuru及其同事设计了一种更安全、强度更低的方法，为患有1型糖尿病等非癌症疾病的患者准备供体造血干细胞移植，只需适当降低骨髓活性，让供体造血干细胞能够定植并生长。
Shizuru说：“基于我们和其他人多年的基础研究，我们知道造血干细胞移植也可能对多种自身免疫性疾病有益。挑战在于设计一种更温和的预处理过程，将风险降低到让患有可能不会立即危及生命的自身免疫缺陷的患者愿意接受治疗的程度。”
Kim说：“现在我们知道，供体造血干细胞会重新‘教育’受体动物的免疫系统，使其不仅接受供体胰岛，还不攻击自身的健康组织（包括胰岛）。反过来，供体造血干细胞及其产生的免疫系统也学会不攻击受体组织，从而避免移植物抗宿主病。”
1型糖尿病治疗的未来挑战
尽管小鼠实验结果令人鼓舞，但在这种策略广泛用于治疗1型糖尿病之前，仍存在重大障碍。目前，胰腺胰岛只能从已故供体获取，且造血干细胞需要与胰岛来自同一供体。此外，尚不确定单个供体通常能获取的胰岛细胞数量是否总是足以逆转已确诊的1型糖尿病。
科学家们正在探索克服这些限制的方法。可能的解决方案包括：利用人类多能干细胞在实验室大量生产胰岛细胞，或开发帮助移植的供体胰岛在移植后存活更久、功能更高效的方法。
除糖尿病外，Kim、Shizuru及其合作者认为，他们开发的这种温和预处理策略可能为其他自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和狼疮）、非癌症血液疾病（如镰状细胞贫血，目前的造血干细胞移植方法仍较激进）以及不匹配实体器官移植的干细胞移植打开大门。
Kim说：“安全重置免疫系统以实现器官移植长期耐受的能力，可能会迅速带来重大医学进展。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院（ grants T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074和LAUNCH 1TL1DK139565-0）、北加州1型糖尿病突破卓越中心、斯坦福Bio-X、里德家族、H.L.斯奈德基金会和Elser信托基金、斯坦福VPUE研究奖学金以及斯坦福糖尿病研究中心的资助。