靶向抑制肝脏“新造”神经酰胺，8周逆转MASH！Nature子刊最新攻略

正文
🔬 先放结论：把肝脏里一种叫神经酰胺的“脂肪信号分子”按下去，脂肪肝→肝炎→纤维化的连环暴击就能踩刹车。我们这次直接对准生产线的“总闸”——SPTLC2基因，用脂质纳米颗粒（LNP）把siRNA快递到肝细胞，结果在两种经典MASH模型里，8周就把炎症、脂肪、纤维化统统打骨折。

🧪 实验速读
1️⃣ 人类数据：新加坡队列里，MASH患者血浆总神经酰胺直接飙高3倍，罪魁祸首是肝细胞里的SPTLC2表达狂飙。
2️⃣ 小鼠验证：MCD饮食8周→肝脏Cer d18:1/16:0等8种神经酰胺全线上涨；同时Sptlc2 mRNA↑3倍。
3️⃣ siRNA出手：LNP-SPTLC2 siRNA（0.3 mg/kg，每周2次静脉）→肝细胞摄取率≈80%，Sptlc2表达被锤到只剩30%。
4️⃣ 效果盘点
• 肝内总神经酰胺↓45%，血浆↓40%
• 油红O染色：脂滴面积↓60%
• Masson蓝：胶原面积↓50%
• ALT/AST双双回到健康线
5️⃣ 长期模型：高脂+缺胆碱饮食整1年的“肥胖MASH”小鼠，4周疗程依旧有效，体重增长也放缓。

💡 机制一张图看懂
Ceramide↓ → CD36/FATP2/5表达↓（减少脂肪酸进口）
      → SREBP-1c/ACC1/FAS表达↓（抑制新脂肪合成）
      → 甘油三酯堆积↓ → 肝细胞气球样变↓ → 炎症&纤维化↓

📌 临床彩蛋
团队顺手用MPO响应的MRI纳米探针做了无创追踪，治疗组肝脏R2/R1值直接腰斩，和病理结果对得上——以后复查可能连穿刺都省了！

🍬 彩蛋福利
把这篇DOI 10.1126/sciadv.adx2681甩给你的医生朋友，告诉他：RNAi+LNP的组合拳，已经在小鼠身上把MASH打到“血条见底”，下一步就是临床转化。