抑制FSP1可导致肺癌细胞铁死亡

铁死亡是一种非凋亡性、依赖氧化应激的细胞死亡方式，其特征是细胞膜磷脂中的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化。近年来研究发现癌细胞对铁死亡敏感，但铁死亡是否会阻碍肿瘤发生及能否用于治疗尚不明确。本研究通过基因工程构建的肺腺癌小鼠模型，对两种关键铁死亡抑制因子GPX4和FSP1进行肿瘤特异性敲除，结果发现肿瘤内脂质过氧化水平升高，肿瘤发生受到显著抑制，表明肺肿瘤对铁死亡高度敏感。

进一步研究显示，FSP1在体内（而非体外）对抑制铁死亡至关重要，这说明生理条件下细胞对缓冲脂质过氧化的需求更高。脂质组学分析发现，FSP1敲除的肿瘤中脂质过氧化物积累，而通过基因、饮食或药物手段抑制铁死亡，可有效恢复FSP1敲除肿瘤在体内的生长。与GPX4不同，FSP1（又称AIFM2）的表达水平与肺腺癌患者的疾病进展和较差生存率相关，提示其可能成为可行的治疗靶点。

研究还发现，在多种临床前肺癌模型中，FSP1的药物抑制具有显著治疗效果。无论是带有KRAS、EGFR等不同驱动突变的人类肺癌细胞系，还是具有STK11、KEAP1等共突变的肿瘤模型，敲除FSP1均能一致且显著地抑制体内肿瘤生长。补充维生素E或使用铁死亡抑制剂LIP1等方法，可有效逆转FSP1缺失导致的肿瘤生长抑制。此外，FSP1抑制剂icFSP1在临床前模型中能显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且对肿瘤微环境中的免疫细胞影响较小。

综上，本研究证实铁死亡抑制在体内肿瘤发生中起关键作用，并为FSP1抑制作为肺癌患者的治疗策略奠定了基础。