一条关键通路让晚期前列腺癌对PARP抑制剂更敏感
作者: aeks | 发布时间: 2025-10-13 05:48 | 更新时间: 2025-10-13 05:48
一条关键通路让晚期前列腺癌对PARP抑制剂更敏感
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）恶性进展迅速，且对现有治疗产生耐药性。尽管聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）对部分携带BRCA1/2基因缺陷的mCRPC患者有效，但对于无此类突变的患者，治疗选择仍然有限。本研究发现，ATM-TRMT10A-BRCA1信号轴在调控同源重组（HR）修复和PARP抑制剂敏感性中发挥关键作用。我们证实，DNA损伤后，ATM会磷酸化TRMT10A的28位丝氨酸，促进BRCA1的募集和高效的HR修复。敲除TRMT10A会破坏HR修复，使细胞对PARP抑制剂敏感。此外，TRMT10A在mCRPC中通过USP10的稳定作用而表达上调。在细胞来源的异种移植模型和患者来源的异种移植模型中，使用spautin-1靶向USP10可诱导TRMT10A降解，并增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。这些发现表明TRMT10A是mCRPC的一个治疗弱点，并证实联合抑制PARP与USP10为更广泛的无经典BRCA突变的患者提供了一种有前景的合成致死策略。