抗癌疫苗有望在胰腺癌发病前将其遏制

提及胰腺癌，医生总会列出令人沮丧的数据：确诊后五年生存率仅约10%，平均生存期仅四个月。阿姆斯特丹大学医学中心的胰腺外科医生马克·贝瑟林克表示：“它是最致命的癌症之一。”在荷兰，65%的胰腺癌患者无法接受肿瘤靶向治疗，并非医疗不作为，而是确诊时病情通常已至晚期。背痛、不明原因体重下降、食欲不振等模糊症状，意味着超半数患者确诊时癌症已转移至肝、肺等其他部位，此时手术（仅适用于未转移患者）和化疗等干预手段仅能挽救极少数患者生命。

科学家们正研发癌症疫苗，希望带来更好的治疗方案。过去几年的进展让癌症生物学家充满希望，部分人认为治愈胰腺癌或成可能。治疗性疫苗（已在前列腺癌和皮肤癌中显效）旨在术后和化疗后训练人体免疫系统，搜寻并摧毁全身各处的胰腺癌细胞，免疫记忆则可防止肿瘤复发。目前有两种前沿策略：一种针对患者癌症特有的蛋白质变化，制备个性化疫苗；另一种瞄准蛋白质的细微改变，这些改变是胰腺癌的标志。

现有标准治疗不仅成功率低，还存在严重弊端。手术因胰腺位置深、质地脆弱而难度大，免疫学家斯蒂芬妮·杜根（美国丹娜-法伯癌症研究所）指出：“你以为做了根治性手术，结果一年后半数患者死亡。”化疗也无法长期使用，药物毒性不仅针对癌细胞，副作用令患者难以忍受。胰腺癌恶性程度高、易早期转移，因此利用免疫系统的全身治疗策略可能最为合理。免疫疗法虽已成功治疗转移性黑色素瘤等癌症，但胰腺癌突变少、常被免疫细胞忽视，且肿瘤周围的非癌细胞、瘢痕组织和血管会阻碍药物和放疗，导致免疫靶向疗法效果不佳，制药公司也因此缺乏研发动力。

纪念斯隆·凯特琳癌症中心的维诺德·巴拉钱德兰团队发现，少数存活五年以上的胰腺癌患者，其免疫系统会自发识别癌症，肿瘤中有更多T细胞，血液中的T细胞克隆十年后仍可检测到。他们与基因泰克、拜恩泰科合作开展临床试验，为新确诊患者制备个性化mRNA疫苗：术后测序健康与癌组织，识别独特突变蛋白（新抗原），最多20种新抗原组合成疫苗。2019年12月首位患者接种，同时接受化疗和免疫检查点抑制剂。初步结果显示，16名接种者中半数产生免疫反应，6名三年未复发（通常90%-95%患者三年会复发）。对8名有反应者的血液样本分析发现，肿瘤特异性T细胞（主要是能摧毁癌细胞的CD8+杀伤性T细胞）四年后仍大量循环，尽管化疗可能抑制免疫反应。不过约翰·霍普金斯医学院的德鲁·帕多尔指出，约半数患者未对任何抗原产生可测反应，且现有研究无法证明疫苗是长期无复发生存的原因，需更大规模试验验证。英国伯明翰大学的希万·西瓦库马尔正在英国开展该mRNA疫苗试验，认为若疫苗有效，术后使用或“改变治疗范式”。

另一种疫苗方案靶向KRAS蛋白突变，该基因突变在胰腺癌中发生率高达93%，被称为“驱动突变”——正常KRAS是细胞生长的“开关”，突变会使其永久激活，导致细胞不受控增殖。约翰·霍普金斯医学院的妮哈·扎伊迪团队研发含常见突变KRAS关键肽段的疫苗，理论上可批量生产，无需个性化。十年前一名转移性结直肠癌患者案例印证了其潜力：患者肿瘤T细胞识别突变KRAS，实验室扩增后回输，六个肿瘤消失，十年无病生存。美国Elicio公司的两种KRAS疫苗已进入Ⅰ期试验，25名患者中21名产生T细胞反应，获FDA批准开展Ⅱ期试验；扎伊迪团队的疫苗还可激活CD4+辅助性T细胞，增强杀伤性T细胞效果。

部分科学家正探索预防性疫苗。医生常发现有腹痛、体重下降等症状者的胰腺有胶状囊肿，虽非癌但可能恶变，疫苗或可训练免疫系统预防。目前尚无针对癌前细胞的预防性疫苗，但扎伊迪指出，80%-90%的胰腺癌前病变存在突变KRAS，因此KRAS疫苗也是癌前病变的理想靶点，还可用于约10%有遗传易感性的高风险人群。扎伊迪团队正开展试验，为高风险人群（有遗传倾向或囊肿者）接种KRAS靶向肽疫苗，首批20人安全接种，血液中出现T细胞反应，囊肿人群接种正在进行中。

尽管面临诸多障碍，治疗性和预防性疫苗的早期结果仍是胰腺癌治疗领域的亮点。贝瑟林克称“这非常令人兴奋”，疫苗训练免疫系统终身控制胰腺癌的潜力，改变了医生和研究者对未来治疗的看法。杜根表示：“目标不是延长几个月生存期，而是治愈本会死亡的患者。”