这种新抗体有望阻止一种最致命的乳腺癌

发表在《乳腺癌研究》上的新研究提出了一种应对三阴性乳腺癌（TNBC）耐药性的潜在新方法。美国南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的科学家研发出一种实验性抗体，旨在干扰TNBC细胞采用的多种生存策略。早期测试显示，该抗体能减缓原发肿瘤生长、减少癌症向肺部转移，并激活通常会攻击癌细胞的免疫细胞，还能杀死不再对化疗产生反应的癌细胞。

这项临床前研究聚焦于一种名为分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）的蛋白质。该蛋白通过促进新血管形成、阻止癌细胞死亡以及削弱本可帮助清除癌症的免疫细胞，来帮助肿瘤生长。这些发现基于南希·克劳伯-德莫尔医学博士近20年的研究，她是乳腺外科肿瘤学家，共同领导霍林斯的发育性癌症治疗研究项目。该项目涉及南卡罗来纳医科大学外科、生物化学与分子生物学以及病理学与检验医学系的多学科团队。克劳伯-德莫尔表示：“我的实验室在2008年首次发现SFRP2在乳腺癌中的作用。从那以后，我们发现了它在乳腺癌生长、转移和免疫耗竭中的作用机制，并研发出一种阻断SFRP2的抗体。”

研究团队还包括南卡罗来纳医科大学外科住院医师莉莲·许医学博士和前住院医师朱莉·西格尔医学博士，他们测试了一种人源化单克隆抗体。这种抗体经设计可精确附着于SFRP2并阻断其促癌作用。

为确定SFRP2是否是TNBC中有意义的靶点，研究人员首先分析了人类肿瘤样本。他们发现SFRP2不仅存在于癌细胞中，还存在于附近的免疫细胞中，包括肿瘤浸润淋巴细胞和巨噬细胞。克劳伯-德莫尔说：“这是首次有人证明SFRP2在肿瘤相关巨噬细胞上表达。仅此发现就为理解和潜在操控免疫微环境开辟了全新途径。”

巨噬细胞通常分为两类：M1型巨噬细胞帮助激活免疫系统对抗癌症，而M2型巨噬细胞则抑制免疫活动并支持肿瘤生长。在TNBC中，巨噬细胞往往向M2型转变。用SFRP2抗体治疗后，巨噬细胞释放大量干扰素-γ（一种免疫信号分子），可将它们推回抗癌的M1型状态。即使在患有晚期疾病和已有转移的小鼠中，该抗体也改善了M1和M2巨噬细胞之间的平衡，这表明该治疗可能有助于在疾病晚期重新训练免疫系统对癌症做出反应。许博士说：“我们发现它能将巨噬细胞推向‘有益的’M1型状态——且没有直接给予干扰素-γ时会出现的毒性作用。TNBC很难治疗，许多疗法都有严重的毒性，因此找到一种在不增加新副作用的情况下激活免疫系统的方法尤其有意义。”

该抗体还恢复了T细胞的活性，T细胞是免疫反应的另一个关键部分。在TNBC中，这些细胞常变得耗竭且功能失常。抗体治疗后，附近的T细胞变得更加活跃，表明该疗法可增强在癌症中通常被削弱的免疫防御，并可能改善对免疫疗法的反应。

在两种不同的晚期TNBC模型中，接受抗体治疗的小鼠肺部肿瘤数量明显少于未治疗的小鼠。肺转移表明癌症已进入血液，与患者更差的预后相关。该抗体的有效性伴随着高度的精准性。当研究人员追踪它在体内的分布时，发现它在肿瘤组织中积累，而不在健康器官或正常细胞中。这种靶向行为不同于传统化疗，后者影响多种细胞类型并常导致严重副作用。

研究团队还测试了该抗体是否能解决癌症治疗中的一大挑战：化疗耐药性。阿霉素是TNBC常用药物，随着肿瘤适应，其效果常随时间减弱。当研究人员培养出不再对阿霉素有反应的癌细胞时，SFRP2抗体仍能导致大量癌细胞死亡。克劳伯-德莫尔说：“这是一个非常令人鼓舞的发现，因为它表明即使标准治疗失败，该疗法也可能有效。”

研究表明，SFRP2在肿瘤环境中大量存在，不仅存在于癌细胞中，还存在于周围的免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞）中。这种广泛存在表明，靶向SFRP2可同时削弱肿瘤、增强免疫活性并绕过治疗耐药性。重要的是，SFRP2不会在健康血液或免疫细胞中积累。这使该抗体有别于许多基于免疫的疗法，并支持其作为一种在保持有效性的同时限制副作用的治疗方法的潜力。

通过将SFRP2确定为连接肿瘤生长、免疫抑制和药物耐药性的核心因素，该研究指出了一种新型精准疗法，可补充或增强现有的TNBC免疫疗法。克劳伯-德莫尔说：“我们的希望是，有一天这能为患者提供一种新选择——不仅治疗癌症，还能重新设计免疫系统对抗癌症的能力。”

尽管还需要更多研究，但早期结果令人鼓舞。该抗体已授权给Innova Therapeutics公司，这是一家由克劳伯-德莫尔联合创立的查尔斯顿生物技术公司，该公司正努力为首次人体临床试验筹集资金。该疗法还获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的罕见儿科疾病和孤儿药资格，用于骨肉瘤（另一种与SFRP2密切相关的癌症）。这些资格目前不允许患者使用，但为支持持续研发提供了激励。许博士说：“初步数据确实令人鼓舞。能参与这项有朝一日可能帮助众多患者的研究，我感到很荣幸。”