TRAF6通过清除线粒体的方式帮助免疫系统调节血糖平衡

先天免疫信号在2型糖尿病等免疫代谢疾病中被激活，但其对葡萄糖稳态的影响存在争议。本研究探讨了E3泛素连接酶TRAF6在其中的作用。研究背景显示，线粒体功能障碍是2型糖尿病的先兆，而线粒体自噬（通过泛素介导或受体介导的途径清除受损线粒体）对维持β细胞线粒体健康至关重要，但先天免疫信号如何影响β细胞线粒体功能和线粒体自噬尚不明确。

研究采用多种模型和技术：构建β细胞特异性TRAF6敲除小鼠、Parkin敲除小鼠等，结合人类胰岛、Min6 β细胞系，通过RNA测序、蛋白质组学、流式细胞术、电子显微镜等方法，研究在代谢应激（如高脂饮食、棕榈酸暴露模拟脂毒性）下TRAF6对葡萄糖稳态、胰岛素分泌、线粒体功能及线粒体自噬的影响。

结果显示：1. 代谢应激（高脂饮食或棕榈酸）可激活β细胞先天免疫信号，TRAF6表达上调；2. β细胞特异性TRAF6敲除小鼠在高脂饮食下出现葡萄糖不耐受和胰岛素分泌减少，而基础状态下功能正常，人类胰岛中抑制TRAF6也会降低糖刺激胰岛素分泌；3. TRAF6缺失导致β细胞线粒体呼吸功能下降、ATP生成减少，积累大量结构异常的受损线粒体；4. TRAF6对线粒体自噬至关重要，其缺失会阻碍Parkin依赖的线粒体自噬（如泛素磷酸化、线粒体蛋白MFN2降解受损），同时减少泛素受体（TAX1BP1、p62）和受体介导途径关键蛋白（BNIP3）向线粒体的募集；5. 联合敲除Parkin可逆转TRAF6缺失导致的葡萄糖不耐受和线粒体功能障碍，通过解除Parkin依赖途径的阻滞，恢复受体介导的线粒体自噬。

结论：TRAF6在代谢应激下整合先天免疫信号，通过调控线粒体自噬（交叉调节Parkin依赖和非依赖途径）维持β细胞线粒体功能和胰岛素分泌，是β细胞适应糖尿病环境的重要适应性机制。该研究揭示了先天免疫信号与线粒体质量控制的关联，为2型糖尿病的发病机制和潜在治疗靶点提供了新视角。