两种常用药物或可逆转脂肪肝

巴塞罗那大学的研究人员发现了一种有望改变代谢性肝病治疗方式的新方法。他们发表在《药理学研究》上的研究表明，两种现有药物——培马贝特和替米沙坦，能显著减少代谢性肝病动物模型的肝脏脂肪堆积。研究结果还显示，联合使用这两种药物可缓解肝损伤，同时降低相关的心脑血管并发症风险。由于目前针对这种疾病的治疗方法仍然非常有限，该结果为潜在更安全、更有效的治疗方案提供了方向。
该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院教授玛尔塔·阿莱格雷特领导，她同时也是巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）和肥胖与营养病理生理学CIBER研究领域（CIBEROBN）的成员。这项研究是与圣十字圣保罗医院研究所、巴塞罗那临床医院、心血管疾病CIBER研究领域（CIBERCV）以及瑞典乌普萨拉大学的科学家合作完成的。
药物重定位：一种有前景且经济高效的策略
迄今为止，大多数为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，前称脂肪肝）开发的新实验化合物在临床试验中均告失败，通常是由于安全性问题。这使得人们将注意力转向药物重定位——一种探索已证实对人体安全的药物新用途的策略。这种方法不仅更快、更经济，而且对于治疗MASLD的早期（通常无症状）阶段特别有价值。
“我们专注于这些阶段，旨在防止疾病进展到更严重的阶段。但要在这些早期阶段使用药物，它必须在人体中具有良好的安全性。”玛尔塔·阿莱格雷特解释道。“这就是为什么我们研究了已上市用于其他疾病的药物，这些药物已被证明非常安全，并且可能对MASLD的治疗有益。”她补充道。
在这项研究中，研究团队评估了两种已获批药物单独使用和联合使用的潜力：一种降脂药（培马贝特）和一种降压药（替米沙坦）。前者仅在日本上市，而后者广泛用于治疗高血压。两者都被用于降低心血管风险。“MASLD患者的心血管疾病死亡率很高，而且这些患者往往同时存在这两种风险因素。”阿莱格雷特强调。
斑马鱼幼鱼：研究疾病的替代模型
为了证实药物的疗效并探索其作用机制，研究人员先将药物应用于该疾病的大鼠模型，随后应用于斑马鱼幼鱼模型。“近年来，斑马鱼已成为一种有趣的替代模型，有助于研究MASLD的病理生理学和评估治疗方法。这些模型更简单、更便宜，能更快获得结果，虽然与人类不完全相同，但它们的糖脂代谢和肝脏生理与哺乳动物相似。”这位巴塞罗那大学教授说。
结果显示，这两种药物的组合可逆转由高脂肪和高果糖饮食引起的肝脏脂肪堆积。此外，在大鼠模型中，联合给予半剂量的培马贝特和半剂量的替米沙坦，在减少脂肪堆积方面与单独使用全剂量的任何一种药物效果相当。“通过作用于不同致病途径的药物联合治疗可能比单一疗法更好，这得益于可能的协同效应以及与使用较低剂量每种药物相关的毒性降低。”阿莱格雷特指出。
她强调，这两种药物的组合不仅对肝病有益，还“能降低血压和胆固醇水平，所有这些都将降低心血管风险”。
不同的降脂机制
研究还发现，每种药物通过不同的机制发挥作用，并首次描述了PCK1蛋白在替米沙坦降低肝脏脂质中的关键作用。“替米沙坦已在其他MASLD模型中使用，但主要是在疾病的更晚期阶段，其有益作用主要归因于抗炎和抗纤维化作用。但在疾病的早期阶段，还没有炎症或纤维化，只有脂质堆积。”研究人员解释道。
研究人员现在发现，MASLD动物肝脏中的PCK1蛋白含量减少，而替米沙坦治疗可使其水平恢复正常。“PCK1的增加将代谢物的流向从脂质合成转向葡萄糖合成。如果葡萄糖被输出并在血液中积累，这种葡萄糖生成的增加可能是负面的，因为它可能导致糖尿病，但我们注意到情况并非如此。”这位巴塞罗那大学教授说。
距离临床应用仍有距离
尽管结果令人鼓舞，研究人员指出，由于这是动物模型研究，距离应用于患者还有距离。“要转化为MASLD患者的治疗方法，还需要临床研究来证明在动物模型中观察到的益处也会在人体中出现。”阿莱格雷特说。无论如何，这些结果提出了新的问题，例如当疾病发展到有纤维化的更晚期阶段时，这些药物是否同样有效。因此，研究团队已经在开展针对饮食诱导的肝纤维化动物模型的新研究。“此外，我们将开发一种涉及肝纤维化和心血管疾病的双重模型，以观察这种有益作用是否不仅在肝脏中，而且在减少动脉粥样硬化方面也能观察到。”她总结道。