维生素A或有助癌细胞躲避免疫系统

维生素A代谢物（又称类视黄醇）因其对健康和疾病的影响复杂而长期存在争议。两项科学研究的新发现有助于澄清这一争议，并促成了首批旨在阻断视黄酸触发的细胞信号通路的实验药物的开发。

**视黄酸如何削弱癌症疫苗效果**
其中一项发表在《自然·免疫学》的研究由路德维希普林斯顿研究员康毅滨和研究生曹芳领导。研究团队发现，树突状细胞（DCs）——负责激活免疫防御的关键免疫细胞——产生的视黄酸会对这些细胞进行重编程，从而促进对肿瘤的耐受。
这种耐受性显著降低了树突状细胞疫苗的效果，这类免疫疗法旨在训练免疫系统识别并攻击癌症。研究人员还描述了一种能阻断癌细胞和树突状细胞中视黄酸产生的药物的研发和临床前测试。该化合物KyA33在动物研究中改善了树突状细胞疫苗的性能，同时也显示出作为独立癌症免疫疗法的潜力。

**阻断类视黄醇信号的新策略**
第二项研究由康毅滨实验室前研究生马克·埃斯波西托领导，发表在《iScience》期刊上，重点是设计能抑制视黄酸产生并完全阻断类视黄醇信号的药物。尽管科学家对类视黄醇的研究已超一个世纪，但安全阻断其信号的药物研发尝试多次失败。
该研究描述的方法结合了计算建模和大规模药物筛选，为KyA33的开发提供了框架，标志着在靶向这一数十年来难以成药的通路方面取得重大进展。

**对癌症免疫疗法的广泛影响**
“综合来看，我们的发现揭示了视黄酸在削弱对抗癌症的重要免疫反应方面具有广泛影响，”康毅滨表示，“在探索这一现象的过程中，我们还通过开发安全且选择性的视黄酸信号抑制剂，解决了药理学领域的一个长期难题，并为其在癌症免疫疗法中的应用建立了临床前概念验证。”

**一种致命的免疫耐受形式**
视黄酸由一种名为ALDH1a3的酶产生，该酶在人类癌细胞中常高表达。另一种相关酶ALDH1a2则在某些树突状细胞亚群中产生视黄酸。
视黄酸生成后会激活细胞核内的受体，启动改变基因活性的信号级联反应。在肠道中，已知这一过程会促进调节性T细胞（Tregs）的形成，帮助防止有害的自身免疫反应。但此前科学家并不清楚视黄酸如何影响树突状细胞本身。

**树突状细胞在癌症防御中的重要性**
树突状细胞在协调免疫反应中起核心作用。它们持续监测体内的感染或癌症迹象。当检测到危险时，它们会处理异常蛋白质片段并将其作为抗原呈递给T细胞，T细胞随后会寻找并摧毁病变或癌细胞。
树突状细胞疫苗的制备方法是：从患者血液中收集未成熟免疫细胞，在实验室中与患者肿瘤的抗原共同培养。这些被激活的细胞随后回输到患者体内，旨在触发强大的抗肿瘤免疫反应。
尽管在识别合适的癌症抗原方面有所改进，但这些疫苗往往未能达到预期效果。曹芳、康毅滨及其同事（包括埃斯波西托和普林斯顿分部主任约书亚·拉比诺维茨）着手探究原因。

**疫苗生产如何触发免疫抑制**
“我们发现，在制备树突状细胞疫苗的常用条件下，正在分化的树突状细胞开始表达ALDH1a2，产生高水平的视黄酸，”曹芳说，“其激活的核信号通路会抑制树突状细胞成熟，降低这些细胞触发抗肿瘤免疫的能力。这种此前未知的机制可能是树突状细胞疫苗和其他癌症疫苗在临床试验中表现欠佳的重要原因。”
问题不止于此。树突状细胞释放的视黄酸还会促进抗癌能力较弱的巨噬细胞形成。随着这些巨噬细胞取代功能性树突状细胞积累，树突状细胞疫苗的整体效果进一步降低。

**用新药恢复免疫力量**
研究人员证明，通过基因技术或KyA33阻断ALDH1a2，可恢复树突状细胞的成熟及其激活免疫防御的能力。在KyA33存在的情况下制备的树突状细胞疫苗，在黑色素瘤小鼠模型中产生了强烈的靶向免疫反应，延缓了肿瘤发展并减缓了癌症进展。
当直接给小鼠施用时，KyA33也可作为独立的免疫疗法，通过刺激免疫系统来减少肿瘤生长。

**解开维生素A的癌症悖论**
开发靶向ALDH1a2和ALDH1a3的抑制剂是一项重大科学成就。在十二种经典的核受体信号通路中，视黄酸通路是最早被发现但唯一尚未被药物成功靶向的通路。
《iScience》的研究详细介绍了克服这一挑战的计算和实验方法。借助这些新化合物，研究人员最终能够解释围绕维生素A与癌症的长期悖论。
在实验室实验中，视黄酸可导致癌细胞停止生长或死亡，这使人们认为维生素A具有抗癌特性。然而，大型临床试验和其他证据表明，高维生素A摄入会增加癌症（和心血管疾病）风险并提高死亡率。肿瘤中ALDH1A酶的高水平也与多种癌症的较差生存率相关。此前试图将ALDH1A酶的功能与视黄酸产生分离的尝试大多失败。

**癌症如何利用视黄酸**
“我们的研究揭示了这一悖论的机制基础，”埃斯波西托说，“我们发现多种癌症中ALDH1a3过表达以产生视黄酸，但癌细胞失去了对类视黄醇受体信号的反应能力，从而避免了其潜在的抗增殖或分化作用。这在一定程度上解释了维生素A对癌症生长影响的悖论。”
研究人员还发现，视黄酸主要影响肿瘤周围的免疫环境而非癌细胞本身。通过进入肿瘤微环境，视黄酸会抑制免疫反应，包括通常靶向癌症的T细胞活性。
为证实这一点，研究团队表明ALDH1a3抑制剂在小鼠模型中能刺激对肿瘤的强烈免疫攻击，证明其作为强效免疫疗法的潜力。

**迈向癌症及其他疾病的新疗法**
“通过开发能安全且特异性地抑制视黄酸通路核信号的候选药物，我们为癌症的新型治疗方法铺平了道路，”康毅滨说。
埃斯波西托和康毅滨随后成立了生物技术公司Kayothera，以推进这些ALDH1A抑制剂进入临床测试。该公司旨在开发针对受视黄酸影响的多种疾病的治疗方法，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。