一种能同时激活胰岛素和IGF-1受体的新型人工胰岛素

本研究报道了一种人工设计的胰岛素类似物——1Ins（化学名为[GluB10, D-HisB24, GlyB31, TyrB32]-胰岛素）。传统上，胰岛素主要作用于胰岛素受体（IR-A和IR-B），调节糖代谢；而IGF-1则主要结合IGF-1受体，促进生长与修复。两者虽结构相似，但天然激素对彼此受体的亲和力极低。研究人员通过在胰岛素分子上引入四个精准突变（B10位组氨酸→谷氨酸、B24位L-组氨酸→D-组氨酸、B31位精氨酸→甘氨酸、B32位精氨酸→酪氨酸），成功改造出1Ins。冷冻电镜结构显示，这些微小改动使1Ins能以全新方式“卡入”两种受体：它对IGF-1R的结合力比天然胰岛素强约1000倍，已达天然IGF-1水平的79%；同时对IR-B的亲和力也提升至天然胰岛素的9.5倍，成为目前已知最特异靶向IR-B的胰岛素类似物之一。在细胞实验中，1Ins在神经母细胞瘤（SH-SY5Y）、胶质瘤（U87MG）及原代大鼠神经元中，均比胰岛素或IGF-1更有效地激活下游Akt和Erk信号通路，显著增强神经元存活率，并强力抵抗甲基乙二醛（MG，糖尿病常见神经毒素）引发的细胞死亡。机制上，1Ins不仅抑制有害的氧化应激与自噬过度激活，还特异性磷酸化多个胰岛素/IGF-1通路共有的及独有的靶点（如SH3RF1、RS6等），展现出“双受体协同+信号偏向”的独特模式。在动物实验中，1Ins在小鼠胰岛素耐量试验（ITT）中降糖效果与天然胰岛素相当；在大鼠高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验中，其促进外周组织摄取葡萄糖（Rd）的能力甚至更强，而对肝脏葡萄糖输出（HGP）的抑制作用与胰岛素一致。综上，1Ins不是简单叠加两种激素功能，而是通过理性设计获得了一种具有双重受体高亲和力、双重生理活性（代谢调控+神经保护）且信号特征独特的新型治疗分子，有望用于糖尿病并发症、神经退行性疾病及组织再生等需协同激活IR与IGF-1R通路的场景。