可降解的“智能”纳米颗粒：在体内直接生成抗癌T细胞，精准清除B细胞

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中效果显著，但目前临床应用受限于复杂、耗时且昂贵的体外制造流程：需从患者血液中分离T细胞，运至专业实验室，用病毒载体进行基因改造，再体外扩增约14天，最后回输给患者。此外，病毒载体可能引发基因组不稳定甚至继发T细胞癌变，预处理化疗也带来额外健康风险。

本研究提出一种创新的“体内生成CAR-T”策略：利用可生物降解的聚β-氨基酯（PBAE）聚合物，包裹编码抗CD19 CAR的mRNA，再在其表面精准锚定两种T细胞激活抗体——抗CD3（提供第一信号）和抗CD28（提供第二信号），形成靶向型聚合物纳米颗粒（tPNPs）。这种设计一举解决两大难题：一是通过双靶向实现对T细胞的高选择性识别与摄取（避开肝脏等主要富集器官），二是同步完成T细胞激活与mRNA递送，无需预先体外刺激。

实验证明：tPNPs在体外能高效转染并激活小鼠原代T细胞，CAR表达率达44%，显著高于单靶向或无靶向颗粒；在活体小鼠中，其分布明显偏向脾脏和淋巴结等淋巴器官，对T细胞的转染效率高、对巨噬细胞等非靶细胞的脱靶转染大幅降低；更重要的是，注射含抗CD19 CAR mRNA的tPNPs后，健康小鼠外周血B细胞在24小时内被清除95%，脾脏B细胞减少50%，证实其具备强大且快速的治疗性杀伤能力。重复给药进一步增强了疗效，且未观察到严重毒性反应——小鼠体重、肝酶指标均保持稳定。相比现有脂质纳米颗粒（LNP）平台，该聚合物平台合成更简单、成本更低、冻干及反复冻融稳定性更好，且展现出更优的T细胞靶向特异性和体内疗效。

综上，这项工作提供了一种安全、高效、可规模化生产的非病毒CAR-T体内生成技术，有望显著降低治疗门槛，推动CAR-T疗法在血液肿瘤、自身免疫病乃至感染性疾病中的广泛应用。