细胞外谷胱甘肽分解后提供半胱氨酸，助力肿瘤生长

本文揭示了谷胱甘肽（GSH）在癌症中的一个全新作用：它不仅是细胞内重要的抗氧化剂，更是一种关键的“氨基酸储备库”。研究发现，肿瘤微环境（如肿瘤间质液）中GSH浓度远高于血液，而肿瘤自身合成GSH的能力并非必需——敲除肿瘤细胞内GSH合成关键酶GCLC后，肿瘤仍能正常生长。这提示肿瘤主要依赖外源性GSH供能。GSH可在γ-谷氨酰转肽酶（GGT，尤其是GGT1）作用下被分解为谷氨酸和二肽半胱氨酰甘氨酸（CysGly），后者进一步水解生成半胱氨酸和甘氨酸。实验证明，补充GSH或CysGly可完全挽救半胱氨酸缺乏条件下癌细胞的存活与增殖；而抑制GGT活性则导致肿瘤内半胱氨酸枯竭、代谢紊乱（如牛磺酸减少、眼氨酰酸堆积），显著减缓肿瘤生长，且未引起明显毒性。此外，GSH分解还改变了癌细胞对药物的敏感性：依赖GSH供能的肿瘤对GGT抑制剂更敏感，却对阻断半胱氨酸摄取（如erastin）或还原（如auranofin）的药物耐受性增强。该研究颠覆了传统认知——GSH不仅是半胱氨酸的“终点产物”，更是其重要“前体来源”；靶向GSH分解通路（如抑制GGT）有望成为一种安全、有效的新型抗癌策略。