从零开始设计靶向G蛋白偶联受体的小型蛋白质

G蛋白偶联受体（GPCR）是一类在人体生理功能中起关键作用的膜蛋白，也是目前大多数药物的作用靶点。但由于GPCR结构复杂、动态变化大，传统上很难设计出能精准结合并调控它的蛋白质类药物（如激动剂或拮抗剂）。本研究创新性地融合了人工智能驱动的从头计算设计方法与高通量显微镜筛选技术（称为‘受体分流’法），成功构建出一系列高亲和力、高活性、高选择性的GPCR靶向迷你蛋白。研究人员设计出两类迷你蛋白：一类作为激动剂，可特异性激活与瘙痒和疼痛相关的受体（如MRGPRX1、NK1R）；另一类作为拮抗剂，可有效抑制与癌症、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）及偏头痛相关的受体（如CXCR4、CCR5、CGRPR等）。通过冷冻电镜（cryo-EM）解析的5个复合物结构显示，实验结果与计算机预测模型高度吻合。尤为突出的是，其中一款针对趋化因子受体CXCR4设计的拮抗剂，在动物实验中动员造血干细胞的效果与临床常用药相当，但不良反应更少。这项工作为开发新一代靶向GPCR的蛋白类药物提供了高效、可扩展的新范式。