解析人类大脑皮层细胞命运的基因调控机制

人类大脑皮层神经发生在胚胎发育的特定时期进行，涉及保守且特化的发育过程。放射状胶质细胞（RG）作为神经干细胞，通过产生兴奋性神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、嗅球中间神经元以及近年发现的皮层中间神经元，塑造皮层细胞多样性。由转录因子（TF）回路调控的复杂遗传程序控制着干细胞自我更新与分化之间、不同细胞命运之间的平衡。尽管在人类皮层发育过程中对基因调控网络活性的测量已取得进展，但仍需功能研究来评估转录因子和效应基因在人类RG谱系进展中的作用。

本研究建立了一种人类原代培养系统，能够灵敏区分细胞命运动态，并应用单细胞CRISPR干扰（CRISPRi）筛选技术，检测了44个在皮层神经发生过程中活跃的转录因子对转录和细胞命运的影响。研究发现了几个在皮层神经发生中具有新作用的转录因子：此前未被表征的ZNF219可抑制神经分化；NR2E1和ARX在跨发育阶段调控RG谱系可塑性和进展中具有相反作用。研究还检测到多个转录因子下游的收敛效应基因，这些基因在神经发育和神经精神疾病中富集，并观察到灵长类动物RG谱系可塑性的保守机制。此外，研究还揭示了ARX通过抑制LMO1在保障中间神经元亚型特化中发挥有丝分裂后作用。该研究为解析人类神经发生过程中驱动细胞命运的调控网络提供了框架。