暴露在外的磷脂酰丝氨酸会抑制T细胞功能衰竭

在癌症和慢性感染中，CD8 T细胞常进入‘耗竭’状态——即虽然存在但失去有效杀伤能力。过去研究主要关注细胞表面的蛋白质类抑制分子（如PD-1、TIM-3、LAG-3等），而本文首次揭示：一种本应只存在于细胞内侧的脂质分子‘磷脂酰丝氨酸（PS）’，在耗竭的CD8 T细胞表面也会异常外翻暴露。研究人员在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）慢性感染小鼠模型中证实：活的、抗原特异性的CD8 T细胞在持续抗原刺激下会主动外翻PS；转录组和脂质组分析也显示耗竭T细胞中PS大量积累。进一步实验表明，用特异性抗体清除暴露的PS后，小鼠体内病毒特异性CD8 T细胞数量和活性明显提升；特别是那些具有自我更新潜力的‘干细胞样’PD-1⁺TCF1⁺ T细胞，增殖能力增强、静息相关基因下调。机制上，暴露的PS并非直接抑制T细胞自身，而是作为‘外部信号’作用于树突状细胞（DC），削弱其激活免疫的能力，从而间接压制T细胞反应。更关键的是，将抗PS抗体与现有临床药物PD-1/PD-L1抑制剂联用，能产生协同效应，大幅提升CD8 T细胞应答并更好控制病毒。最后，研究还在人类肿瘤患者的PD-1⁺ CD8 T细胞中观察到同样的PS暴露现象。综上，该研究首次确立PS是一种新型‘非经典’的外部抑制分子，为理解T细胞耗竭机制和开发新一代免疫治疗策略（如联合靶向PS与PD-1）提供了重要科学依据。